卡博替尼是一個(gè)新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)。作為一種抑制MET、血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)和RET的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷腫瘤細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展，臨床上用于進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)患者的治療。
2012年11月19日由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的治療。
卡博替尼（cabozantinib、XL184、BMS-907351）是過去2年中獲批用于治療甲狀腺髓樣癌的第2種藥物，另一種藥物為阿斯利康的Caprelsa。

甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種罕見性、難治性、緩慢進(jìn)展性疾病，來源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱C細(xì)胞)，降鈣素是一種激素，有助于維持血液中鈣的健康水平。

據(jù)美國國家癌癥研究所估計(jì)，在2012年，將有56460例患者診斷為甲狀腺癌，其中1780例將死于該病。甲狀腺癌中，約有4%為甲狀腺髓樣癌。

圖1為美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)的卡博替尼（cabozantinib）

【適應(yīng)癥】

卡博替尼Cabozantinib原名XL184，主要以與前列腺癌增長與擴(kuò)散有關(guān)的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點(diǎn)，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成，用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的治療。

【臨床評(píng)價(jià)】

卡博替尼（cabozantinib）初期臨床試驗(yàn)的目的主要是為了調(diào)查其口服給藥的安全性和耐受性，以及MTD和血漿中的藥動(dòng)學(xué)［11，15］。受試者通過劑量遞增，其MTD是175 mg·d －1。擴(kuò)大樣本數(shù)的藥效試驗(yàn)共招募了37例轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者，有20例患者曾接受過全身治療，16 例接受過酪氨酸激酶抑制劑治療。經(jīng)過至少17個(gè)月的隨訪，34 例患者采用ＲECIST(實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)) 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了療效評(píng)估，其中10人(29%) 獲得部分緩解；4人獲得至少30%的腫瘤消退；15人(44%)病情穩(wěn)定并持續(xù)6個(gè)月以上；有5人在首次評(píng)估中就產(chǎn)生明顯緩解。幾乎所有的甲狀腺髓樣癌患者血清降鈣素水平大幅減少，但其下降的幅度與腫瘤的大小及消退沒有明顯的相關(guān)性。

針對(duì)330例轉(zhuǎn)移MTC患者，開展了一項(xiàng)國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估卡博替尼（cabozantinib）的安全性和療效?；颊呒{入研究前14個(gè)月內(nèi)，需要由獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審委員會(huì)(IRRC)(89%)或經(jīng)主治醫(yī)生(11%)確認(rèn)患者有疾病活動(dòng)進(jìn)展的證據(jù)?；颊弑浑S機(jī)(2∶1) 接受cabozantinib 140mg (n=219)或安慰劑(n = 111)口服每天1次，直至經(jīng)主治醫(yī)生確定腫瘤發(fā)展或毒性不能耐受而停止。按年齡(≤65歲或＞65歲)和以前使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)(是或否) 隨機(jī)分層。cabozantinib治療組患者的中位無進(jìn)展生存期達(dá)11.2 個(gè)月，而相應(yīng)的安慰劑組只有4個(gè)月。cabozantinib組與安慰劑組相比無進(jìn)展生存期延長了75%，超過了原來的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)期值。

【藥物安全性評(píng)價(jià)】

1、運(yùn)用卡博替尼（cabozantinib）進(jìn)行治療的患者中，發(fā)生胃腸道穿孔和瘺管形成的概率分別為3%和1%。對(duì)穿孔或瘺管形成的患者，應(yīng)終止服用cabozantinib。
2、有3%的cabozantinib治療患者發(fā)生嚴(yán)重出血，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，出血包括咳血和胃腸道出血。應(yīng)密切監(jiān)控患者出血體征和癥狀，有嚴(yán)重出血患者也應(yīng)終止cabozantinib治療。
3、常見的藥物不良反應(yīng)(≥25%)是腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征(PPES)、體重減輕、食欲不振、惡心、疲乏、口腔痛、發(fā)色變化、味覺障礙、高血壓、腹痛和便秘。常見的實(shí)驗(yàn)室異常(≥25%)是AST和ALT增加、堿性磷酸酶增加、低鈣血癥、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、低磷血癥和高膽紅素血癥。應(yīng)用cabozantinib治療的患者，導(dǎo)致治療永久停藥的最頻發(fā)不良反應(yīng)依次為：低鈣血癥、增加酯酶、PPES、腹瀉、疲乏、高血壓、惡心、胰腺炎、支氣管瘺管形成和嘔吐。

【癌癥患者卡博替尼治療后常伴發(fā)皮膚問題】

根據(jù)一項(xiàng)最新的研究顯示，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性、進(jìn)行性性尿路上皮癌患者經(jīng)卡博替尼單一治療后常伴發(fā)皮膚問題?；颊叻昧舜祟惱野彼峒っ敢种苿┖?，皮膚反映是最常見的副作用，這會(huì)顯著影響患者生活質(zhì)量和藥物耐受。

卡博替尼是由美國 FDA 認(rèn)證，用于治療進(jìn)行性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌，在治療其他癌癥中也有一定效果。來自美國馬里蘭州國家癌癥研究所的 Cowen 博士及同事的研究成果在線發(fā)表在 11 月 26 日 JAMA Dermatology 雜志上。

該項(xiàng)研究納入41例轉(zhuǎn)移性、進(jìn)行性尿路上皮癌患者，在接受卡博替尼作為單一療法后，觀察并分析常見的藥物所致的皮膚副作用，包括手足皮膚反應(yīng)（54%），不同程度地毛發(fā)變色或褪色（44%），皮膚干燥（20%），陰囊紅斑或潰瘍（15%），指甲片狀出血（12%）。

目前已經(jīng)知道，有些副作用會(huì)出現(xiàn)在服用其他特定的激酶抑制劑后，但也有些副作用出現(xiàn)的機(jī)制尚不明晰，可能與該藥物的特異性藥理作用相關(guān)。

尤其需要注意的是，57% 的患者在服藥后第 1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)副作用，而服藥 2 月后，出現(xiàn)副作用的患者則上升到 80%。在 30 例出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)的患者中，9 例患者減少用藥劑量以控制癥狀，4 例患者被迫終止治療。

對(duì)皮膚科醫(yī)生來說，及時(shí)診斷這些藥物相關(guān)性皮膚反應(yīng)非常重要。早期診斷和應(yīng)對(duì)卡博替尼相關(guān)性皮膚副作用，可以提高治療依從性和效果。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Anakat 博士評(píng)論道，Cowen 博士和他的團(tuán)隊(duì)非常詳細(xì)地闡述了另一種口服多重激酶抗癌藥所導(dǎo)致的皮膚毒性作用。

值得注意的毒性反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)，皮膚和毛發(fā)褪色，皮膚干燥癥，陰囊紅斑或潰瘍等。及時(shí)辨別和應(yīng)對(duì)這些特異性皮膚與粘膜毒性反應(yīng)，以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，可以有效避免治療中斷或終止。

【新藥卡博替尼治療晚期腎癌效果更加顯著】

根據(jù)美國達(dá)納-法伯癌癥研究所的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，一種新的藥物被發(fā)現(xiàn)對(duì)于有耐藥性的晚期腎臟癌癥患者效果良好。這項(xiàng)研究中，患者正在接受依維莫司（affinitor）的二線治療，可以讓腫瘤的生長停止一段時(shí)間。但新的藥物卡博替尼（cabozantinib）的效果，很大程度上優(yōu)于依維莫司。這項(xiàng)研究發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，文章認(rèn)為新藥物卡博替尼可能延長患者的生存期。

腎細(xì)胞癌，是腎臟癌癥中最常見的一種，在全世界每年有超過33萬例確診，死亡14萬例。該試驗(yàn)共有658例腎細(xì)胞癌患者參與，占總共腎癌患者的85%。針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）一線治療藥物效果并不理想。針對(duì)VEGFR是晚期疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療，可以算是非常有效的藥物。但在許多情況下，腫瘤細(xì)胞能夠逃避藥物攻擊，而使得癌癥繼續(xù)惡化，并產(chǎn)生對(duì)該藥物的耐藥性。

在二線治療中，卡博替尼在腎臟癌耐藥患者中，相比依維莫司更有效果。達(dá)納-法伯癌癥研究所泌尿生殖系統(tǒng)癌癥治療中心的臨床主任、醫(yī)學(xué)博士Toni K. Choueiri是該報(bào)告的作者。他認(rèn)為，該藥從現(xiàn)在的試驗(yàn)看來很有希望比標(biāo)準(zhǔn)的腎臟癌癥的治療方法，更能夠延續(xù)患者的生命。他還提到，該藥物已獲得突破性進(jìn)展，即通過美國食品和藥物管理局初步認(rèn)可，一旦獲得最終批準(zhǔn)很可能就會(huì)很快上市。藥物是否能延長總生存期，能延長多久，需要更多的后續(xù)數(shù)據(jù)才能確定。

卡博替尼Cabozantinib，是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑。在這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)種，被用來與依維莫司相比，用于腎臟癌晚期患者的二線治療。該臨床試驗(yàn)的最終目標(biāo)是，確定癌癥的無進(jìn)展生存期，即在癌癥開始再次增長之前，癌癥處于停滯生長狀態(tài)的時(shí)間。使用依維莫司的無進(jìn)展生存期的中位數(shù)3.8個(gè)月，而卡博替尼則是7.4個(gè)月。而對(duì)于卡博替尼治療的患者，腫瘤惡化以及患者死亡的比例比依維莫司低42%。在使用卡博替尼治療的21%的患者中，腫瘤體積縮小，而依維莫司治療患者中只有5%的患者腫瘤體積縮小。
卡博替尼能夠靶向癌細(xì)胞的逃逸機(jī)制相關(guān)的蛋白，例如酪氨酸激酶MET和AXL?？偟膩碚f，試驗(yàn)結(jié)果表明，卡博替尼Cabozantinib能縮小腫瘤體積，減緩腫瘤的生長。在二線治療中（癌細(xì)胞已經(jīng)有了耐藥性），卡博替尼的效果比目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（依維莫司）更加顯著。該藥物卡博替尼的出現(xiàn)和將來的上市對(duì)于完全腎臟癌癥的患者無疑是帶來了福音。

【厄洛替尼+卡博替尼（Cabozantinib）聯(lián)合治療具有抗腫瘤活性】

在2014年ASCO年會(huì)上公布的一項(xiàng)II期試驗(yàn)的結(jié)果顯示，對(duì)于以前應(yīng)用厄洛替尼單藥治療后疾病進(jìn)展的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者而言，厄洛替尼+卡博替尼（Cabozantinib）聯(lián)合治療具有抗腫瘤活性。該研究由加州癌癥協(xié)會(huì)進(jìn)行，并得到了美國國家癌癥研究所的支持。

【用法用量】

（1）XL184單藥
XL184單藥的最低劑量是40mg每天，換算成原料量是50mg。標(biāo)準(zhǔn)劑量是60mg每天，即76mg原料量。劑量是88mg，即110mg原料量。
（2）XL184聯(lián)用特羅凱等EGFR抑制劑
XL184（40mg每天，換算成原料量是50mg）+特羅凱（150mg每天），二種藥物的血藥濃度不會(huì)互相影響。
XL184也可以與易瑞沙、阿法替尼、PF00299804、WZ4002等聯(lián)用，劑量參考聯(lián)合特羅凱方案。
如果副作用較大，二藥可相應(yīng)減量。

【參考資料】

http://oncol.dxy.cn/article/94806
http://m.is0513.com/ProductChemicalPropertiesCB72525898.htm
http://drug.39.net/a/151009/4706316.html