背景技術(shù)

巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研，后被輝瑞收購的小分子藥物。其藥用化合物醋酸巴多昔芬首先于2009年4月通過歐洲藥監(jiān)局(EMEA)的批準在意大利和西班牙上市，商品名為Conbriza；2010年7月在日本上市,商品名為Viviant；2013年10月經(jīng)美國食藥監(jiān)局(FDA)批準，以商品名Duavee在美國上市，用于未切除子宮的絕經(jīng)后女性，治療中度至重度更年期相關(guān)的血管舒縮癥狀(潮熱)及預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

目前，已公開的醋酸巴多昔芬及其中間體的制備方法，普遍存在原料難獲得、反應(yīng)步驟多、收率偏低且環(huán)保壓力大等弊端，因而尋求更加簡潔方便、綠色環(huán)保及成本可控的工藝路線，對于該原料藥的經(jīng)濟技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

制備方法

S1：氬氣保護下,于微波反應(yīng)管中加入1-(4-甲氧基-苯基)丙醇(II)(1.66g,10mmol)、N-[4-(2-氦雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基-芐基)]-N-[4-(甲氧基苯基)]肼(III)(3.69g,10mmol)、十二羰基三釕(0.13g,0.2mmol)、2,2'-雙(二苯基磷)聯(lián)苯(0.16g,0.3mmol)、丁烯腈(0.67g,10mmol)和2-甲基-2-丁醇50mL。于室溫下加入無水氯化鋅(1.36g,10mmol)，震蕩5分鐘后，用氬氣置換反應(yīng)管，密封置于250W微波爐，升溫至130℃，輻射反應(yīng)3小時，TLC 檢測反應(yīng)完成。將反應(yīng)液濃縮，二氯甲烷溶解，水洗兩次，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。粗品用乙醇重結(jié)晶，得類白色固體1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基-芐基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(IV)4.2g，收率84.3%。

S2：氮氣保護和-78℃下，于反應(yīng)瓶中加入1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基-芐基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(IV)(2.5g,5mmol) 和二氯甲烷25mL。攪拌下，滴加三溴化硼(2.5g,10mmol)的25mL二氯甲烷溶液，滴畢，室溫反應(yīng)10小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，分出有機層，干燥，減壓濃縮。殘余物用50mL乙醇溶解，加入冰醋酸(0.3g,5mmol)，室溫攪拌并5℃結(jié)晶3小時，得醋酸巴多昔芬(I)2.25g，收率84.9%。

參考文獻

[1]蘇州特瑞藥業(yè)有限公司,許學農(nóng). 醋酸巴多昔芬的制備方法:CN201410075507.3[P]. 2014-06-18.