概述

卡博替尼，商品名Cometriq，是一種多靶點(diǎn)分子靶向藥物，具有顯著的抗癌活性，美國(guó)食品藥品管理局( FDA) 批準(zhǔn)該藥應(yīng)用治療MTC，開(kāi)創(chuàng)了MTC 靶向治療的新時(shí)代。作為一種抑制MET、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFＲ2)和ＲET 的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷腫瘤細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展，臨床上用于進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)患者的治療。

作用機(jī)制^【1】

體外生化和/或細(xì)胞學(xué)分析顯示cabozantinib 是一個(gè)強(qiáng)有力的ＲET，VEGFＲ2 和MET 抑制劑，見(jiàn)下圖，半數(shù)抑制濃度值分別為( 5．2 ± 4．3 )，(0. 035 ± 0．01)和(1．3 ± 1．2) nmol·L。在甲狀腺髓樣癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，這些蛋白質(zhì)及下游介質(zhì)被激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控和腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲。cabozantinib 也對(duì)其他酪氨酸激酶具有抑制活性，包括c-KIT，AXL 和fms 樣酪氨酸激酶3(FLT3)。這些酪氨酸激酶受體既參與正常細(xì)胞學(xué)功能，也涉及一些病理學(xué)過(guò)程，例如腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成和腫瘤微環(huán)境的維持。

ＲET 編碼一種跨膜酪氨酸激酶，在遺傳性甲狀腺髓樣癌和高達(dá)50% 的散發(fā)性甲狀腺髓樣癌中發(fā)生突變。激活ＲET 可刺激多個(gè)下游通路，包括絲裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)途徑，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖和分化。ＲET 點(diǎn)突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的活化，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)的失控和腫瘤的產(chǎn)生。

VEGFＲ 受體在許多癌癥發(fā)展過(guò)程中發(fā)生活化從而導(dǎo)致血管生成。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)，作為血管生成的關(guān)鍵成員，通過(guò)結(jié)合VEGFＲ1 和VEGFＲ2 發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體進(jìn)一步激活網(wǎng)絡(luò)下游信號(hào)通路，包括磷脂酰肌

醇-3-激酶/蛋白激酶B 信號(hào)通路。通過(guò)免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在超過(guò)90%的甲狀腺髓樣癌患者中，VEGF-A，VEGFＲ1 和VEGFＲ2 過(guò)度表達(dá)，提示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激活在腫瘤快速生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。

MET 原癌基因編碼MET 酪氨酸激酶受體。通過(guò)結(jié)合肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF) 激活MET 酪氨酸激酶受體，介導(dǎo)上皮細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。當(dāng)結(jié)合到肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，MET 在多個(gè)殘基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。甲狀腺髓樣癌病理標(biāo)

本表明MET 和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子在甲狀腺髓樣癌中共表達(dá)，提示自分泌/旁分泌通路可能參與其中。

和其他的VEGFＲ抑制劑比較，cabozantinib 在抑制VEGFＲ2 和MET 上顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。在ＲET 突變小鼠模型中，cabozantinib 治療可減少腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，劑量依賴(lài)性抑制腫瘤生長(zhǎng)。在臨床前動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，VEGFＲ2 的靶向抑制劑可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，此結(jié)果可能是通過(guò)增強(qiáng)MET 信號(hào)通路而產(chǎn)生的。臨床前數(shù)據(jù)表明cabozantinib 不促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲，這可能是由于cabozantinib 同時(shí)作用于MET 和VEFGＲ2，有助于阻斷相互的信號(hào)通路，因此能發(fā)揮更持久的抗癌作用。

藥動(dòng)學(xué)^【2】

群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示，該藥半衰期約55 h，分布容積( volume of distribution，V/F) 約349 L，藥物穩(wěn)態(tài)清除率( clearance，CL /F) 約4． 4 L·h ^{－ 1}?？诜撍?，血漿中位達(dá)峰時(shí)間( tmax) 2 ～ 5 h。與單次給藥相比，口服140 mg·d ^{－ 1}，共19 d，體內(nèi)暴露量增至4 ～ 5 倍( 基于藥-時(shí)間曲線(xiàn)下面積) ，并于第15 天達(dá)穩(wěn)態(tài)。該藥與血漿蛋白有高結(jié)合率( ≥99． 7%) 。健康受試者給予該藥，單次口服140 mg，高脂飲食相對(duì)于空腹?fàn)顟B(tài)服藥，濃度( Cmax) 和AUC 分別增加41%和57%。體外研究顯示，卡博替尼為CYP3A4 底物，CYP3A4 抑制藥會(huì)降低其代謝產(chǎn)物N-氧化物的形成( ＞ 80%) ，而CYP2A9 抑制藥則對(duì)該藥的代謝影響較小( ＜ 20%) ，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1 對(duì)該藥代謝無(wú)影響。給予健康受試者單劑放射性標(biāo)記的卡博替尼后，27%的放射活性出現(xiàn)在尿中，54%在大便中。

藥物相互作用^【2】

健康受試者給予強(qiáng)CYP3A4 抑制藥酮康唑( 400 mg·d － 1，共27 d) ，增加單劑量該藥暴露量( AUC0-inf) 38%，服用該藥時(shí)，應(yīng)避免同服強(qiáng)CYP3A4抑制藥( 如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。

健康受試者給予強(qiáng)CYP3A4 誘導(dǎo)藥利福平( 600 mg·d － 1，共31 d) ，降低單劑量該藥暴露量( AUC0-inf) 77%，應(yīng)避免同服CYP3A4 誘導(dǎo)藥( 如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹制劑) 。

在人肝微粒體( human liver microsomal，HLM) 酶系，卡博替尼為CYP2C8 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥，CYP2C9 混合型抑制藥，CYP2C19 及CYP3A4 弱競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥。

在培養(yǎng)的人肝細(xì)胞中，卡博替尼為CYP1A1 mＲNA誘導(dǎo)藥，但對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或CYP3A4 mＲNA 或其同工酶系無(wú)影響。實(shí)體瘤患者中，卡博替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度( ≥100 mg·d －1，共服藥至少21 d) 顯示對(duì)單劑量羅格列酮( CYP2C8 底物) 血漿暴露量( Cmax和AUC) 無(wú)影響。

卡博替尼為P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性抑制藥，但并非其底物。因此，卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血漿濃度。

藥物安全性評(píng)價(jià)^【1】

常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)(≥25%) 是腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征( PPES)、體重減輕、食欲不振、惡心、疲乏、口腔痛、發(fā)色變化、味覺(jué)障礙、高血壓、腹痛和便秘。常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室異常(≥25%) 是AST 和ALT 增加、堿性磷酸酶增加、低鈣血癥、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、低磷血癥和高膽紅素血癥。應(yīng)用cabozantinib 治療的患者，導(dǎo)致治療永久停藥的最頻發(fā)不良反應(yīng)依次為:低鈣血癥、增加酯酶、PPES、腹瀉、疲乏、高血壓、惡心、胰腺炎、支氣管瘺管形成和嘔吐。

參考文獻(xiàn)

[1]鄭希元，姜漢杰，蒲小平，抗甲狀腺髓樣癌新藥卡博替尼，中國(guó)新藥雜志，2013.05，第1992頁(yè)

[2] 張秀穎，劉堯，白秋江，王楠，新型分子靶向抗癌藥物卡博替尼，醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013.11，第1469頁(yè)