在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者中常見MET蛋白的高表達(dá)，伴隨血清VEGF水平的升高。HGF-MET和 VEGF-VEGFR信號(hào)通路參與了腫瘤的生長(zhǎng)和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，與骨的重塑以及促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化并功能性的上調(diào)破骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)有關(guān)?？ú┨婺幔–abozantinib，XL184）是美國(guó)Exelixis公司研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGFR1-3、MET、FLT-3、TIE-2、ROS1、TRKB、RET、KIT和TAM（TYRO3、AXL和MER）等。美國(guó)FDA于2012年批準(zhǔn)卡博替尼膠囊用于治療進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，于2016年批準(zhǔn)卡博替尼片劑用于治療已經(jīng)抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者，之后在2017年擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于晚期腎細(xì)胞癌一線治療，于2019年批準(zhǔn)卡博替尼片劑用于先前接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者【1】。

NCT00940225二期臨床試驗(yàn)于2009年10月至2011年二月間納入了149例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，卡博替尼初始劑量100mg每天一次，直至疾病進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)。116例患者有至少一次骨掃描復(fù)查以進(jìn)行影像評(píng)估，其中12%的患者完全緩解，56%的患者部分緩解，28%的患者穩(wěn)定。43例患者的血清總堿性磷酸酶（TALP）和血清Ⅰ型膠原蛋白C末端交聯(lián)肽（CTX）的基線值超過正常值上限的二倍。30例患者在第12周和第27周時(shí)的TALP下降9%~83%，其中17例下降超過50%。126例患者有至少一次血清CTX值復(fù)查，108例患者出現(xiàn)下降，其中72例患者下降超過50%。92例患者入組前有骨疼痛，其中71例需要服用止痛藥。56例患者骨痛改善，31例患者停用了止痛藥【2】。

NCT01588821二期臨床試驗(yàn)于2012年5月至2020年9月間納入了37例實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者，其中14例軟組織肉瘤，5例非小細(xì)胞肺癌（2例RET融合），3例頭頸癌，3例放射性碘難治性分化型甲狀腺癌，2例黑色素瘤，腺樣囊性癌，軟骨母細(xì)胞瘤和脊索瘤各1例，卡博替尼初始劑量60mg每天一次，直至疾病進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)【3】。

入組患者中位年齡54歲，男性23例，20例具有可測(cè)量病灶（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)），17例僅骨病灶，中位治療線程2.5。僅4例患者在入組前使用過雙膦酸鹽，1例患者在入組前使用地舒單抗，所有患者在入組后未使用骨改良藥，2例患者在臨床研究結(jié)束后使用雙膦酸鹽。

20例具有可測(cè)量病灶患者中，4例部分緩解，16例腫瘤縮小，中位無進(jìn)展生存期3.5月。

55%的患者需要減量，最常見的不良反應(yīng)為疲勞、腹瀉、AST/ALT升高、手足綜合癥和食欲缺乏等，沒有4級(jí)和5級(jí)不良反應(yīng)，沒有患者發(fā)生骨相關(guān)事件。

16例患者檢測(cè)了入組前和入組后第8周時(shí)的血清和尿中Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽（NTX），血清中Ⅰ型膠原蛋白C末端交聯(lián)肽（CTX）。其中13例患者的血清中CTX下降值≥40%，9例患者的血清中NTX下降值≥40%，8例患者的尿中NTX下降值≥40%。這些出現(xiàn)骨代謝標(biāo)志物顯著下降的患者，與可測(cè)量病灶變化呈現(xiàn)弱相關(guān)性。

參考文獻(xiàn)

【1】深入解析卡博替尼（Cabozantinib，XL184）

【2】DOI: 10.1200/JCO.2012.45.0494