提起非布索坦，想必許多人都非常陌生，因?yàn)楦吣蛩嵩谌巳褐械陌l(fā)病率并不高，不如高血壓和心臟病那樣可怕。非布索坦（即非布司他）主要成份為非布佐司他，為黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，適用于具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。最新進(jìn)入中國(guó)的非布司他片（菲布力）于2018年9月4日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)市場(chǎng)上市。

藥理作用

非布索坦對(duì)是痛風(fēng)患者降尿酸治療的一線用藥，屬于特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少內(nèi)源性尿酸合成，降低血尿酸水平，具有良好的降尿酸效果，臨床上很多高尿酸血癥和痛風(fēng)患者需要長(zhǎng)期服用甚至終身服用非布司他。

市場(chǎng)情況

目前作為臨床上最先使用的抑制尿酸生成的藥物Allopurinol展現(xiàn)出療效不佳，不良反應(yīng)嚴(yán)重等劣勢(shì)，因此現(xiàn)階段其在臨床上的使用受到了極大的局限。Febuxostat作為一種新型的非嘌呤結(jié)構(gòu)的選擇性XO抑制藥，為不能耐受Allopurinol治療的Gout和HUA患者提供了新的治療手段，具有極大的市場(chǎng)潛力。

中國(guó)零售藥店數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，2020年，非布索坦所占零售市場(chǎng)份額超過(guò)35%，與2019年相比同比增長(zhǎng)700%。而其他通用名品類抗痛風(fēng)藥品2020年零售市場(chǎng)規(guī)模增幅均約等于零，所占市場(chǎng)份額也僅在5%至25%之間，目前國(guó)內(nèi)申報(bào)注冊(cè)高達(dá)300多家企業(yè)，專利三百多條。2022年全球非布索坦市場(chǎng)營(yíng)收達(dá)到了61.38億元（人民幣），根據(jù)非布索坦行業(yè)發(fā)展環(huán)境與行業(yè)整體發(fā)展態(tài)勢(shì)來(lái)看，預(yù)計(jì)預(yù)測(cè)期內(nèi)非布索坦市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)15.64%，由此可預(yù)見(jiàn)至2028年全球非布索坦市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到145.23億元。

合成路線

CN200810121654以4-硝基苯甲酸乙酯(2)為原料，經(jīng)“一鍋法”合成化合物3，再將甲酸乙酯轉(zhuǎn)換為甲?；?，得到化合物4，與P2S5反應(yīng)生成硫代甲酰基，再進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到噻唑環(huán)化合物6，然后在經(jīng)水解得到目標(biāo)化合物非布索坦(1)。

該路線原料較為便宜且在國(guó)內(nèi)有售，反應(yīng)條件溫和易控；使用碳酸鉀參與醚的合成，操作更為方便簡(jiǎn)捷，反應(yīng)安全性也得到提高，反應(yīng)總收率為20.1%,但該路線仍使用氰化鉀進(jìn)行氰基的引入，而且第三步硫代乙?；磻?yīng)中使用的P2S5也為易燃、高毒化學(xué)品，因此在工業(yè)上也沒(méi)有采取此路線進(jìn)行生產(chǎn)，合成路線如圖所示。