介紹
瑞博西尼由瑞士諾華制藥有限公司(Novartis Pharmaceuticals Ltd)研制，是一種細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6(cyclin-dependent kinases4/6，CDK4/6)抑制藥，與細胞周期蛋白(cyclin)結合，促進細胞周期時相轉變，啟動DNA合成，調控細胞轉錄。CDK4/6 抑制藥可將腫瘤細胞阻滯于細胞周期的第一階段(G1 期)，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。
瑞博西尼
神經內分泌腫瘤治療的新希望
在癌癥治療領域，尋找高效且低毒的治療方法一直是科研人員不懈追求的目標。神經內分泌腫瘤（NETs）作為一種具有獨特生物學特性的腫瘤，其治療面臨諸多挑戰(zhàn)。近年來，一種名為瑞博西尼（ LEE011）的新型細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑進入了人們的視野，為NETs的治療帶來了新的希望。
作用機制
細胞周期的正常調控對于細胞的增殖、分化和存活至關重要。在這個過程中，瑞博西尼起著關鍵作用，它與細胞周期蛋白D（Cyclin D）結合形成復合物，通過磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（Rb），釋放轉錄因子E2F，從而驅動細胞從G1期進入S期，促進細胞增殖 。當CDK4/6的活性異常時，細胞周期會失控，這是許多癌癥發(fā)生發(fā)展的重要原因。LEE011能夠選擇性地抑制CDK4/6的活性，阻斷Cyclin D-CDK4/6-Rb軸，使Rb保持非磷酸化狀態(tài)，進而阻止E2F的激活，導致細胞周期停滯在G1期，抑制癌細胞的增殖。這一作用機制為LEE011在癌癥治療中的應用提供了堅實的理論基礎。
單藥治療的效果
研究人員對多種人類神經內分泌腫瘤細胞系，如BON1、QGP1、NCI-H727和GOT1，進行了LEE011單藥處理實驗。結果令人矚目，在BON1、QGP1和NCI-H727細胞中，LEE011展現(xiàn)出顯著的抑制效果，細胞活力隨著藥物濃度的增加和處理時間的延長而顯著降低。進一步研究發(fā)現(xiàn)，細胞對LEE011的敏感性與Cyclin D1和Rb的表達水平密切相關。高表達Cyclin D1和Rb的細胞系，如BON1、QGP1和NCI-H727，對LEE011更為敏感；而GOT1細胞由于Cyclin D1和Rb表達水平較低，對LEE011具有抗性。
聯(lián)合治療的優(yōu)勢
為了進一步提高治療效果，研究人員探索了LEE011與其他藥物聯(lián)合治療的方案。與5-氟尿嘧啶（5-FU）或依維莫司聯(lián)合使用時，LEE011展現(xiàn)出了協(xié)同效應。在降低細胞活力方面，聯(lián)合治療比單藥治療更為有效。這一優(yōu)勢得益于聯(lián)合治療能夠同時抑制多個關鍵信號通路。一方面，聯(lián)合治療下調了PI3K-Akt-mTOR和Ras-Raf-MEK-ERK等促進細胞增殖的信號通路；另一方面，瑞博西尼還協(xié)同下調了細胞周期相關成分，進一步抑制了癌細胞的增殖。然而，LEE011與5-FU聯(lián)合時也存在一些問題。5-FU原本通過誘導DNA損傷來激活細胞凋亡機制，但LEE011會阻斷PARP切割和caspase-3/7活性，從而減弱5-FU的促凋亡作用。在聯(lián)合治療時，需要充分考慮藥物之間的相互作用，以優(yōu)化治療方案。
研究意義與展望
目前，針對NETs的治療手段有限，療效往往不盡人意。瑞博西尼的出現(xiàn)為NETs的治療帶來了新的曙光。臨床前研究已經充分展示了其單藥及聯(lián)合治療的潛力，相關臨床研究也正在積極開展中。正在進行的臨床2期試驗（NCT02420691）正在招募患有晚期前腸來源NETs的患者，旨在進一步評估LEE011在人體中的療效和安全性。未來，隨著研究的不斷深入，它有望成為NETs治療的重要藥物，為眾多患者帶來新的希望。同時，深入研究LEE011與其他藥物聯(lián)合治療的最佳方案，以及探索預測患者對其敏感性的生物標志物，將是未來研究的重要方向，有望進一步提高NETs的治療水平[1]。
參考文獻
[1]Aristizabal Prada ET, N?lting S, Spoettl G, Maurer J, Auernhammer CJ. The Novel Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Ribociclib (LEE011) Alone and in Dual-Targeting Approaches Demonstrates Antitumoral Efficacy in Neuroendocrine Tumors in vitro. Neuroendocrinology. 2018;106(1):58-73. doi: 10.1159/000463386. Epub 2017 Feb 23. PMID: 28226315.