背景及概述

達比加群酯（dabigatran etexilate），商品名為Pradaxa，是由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種特點的新型抗凝血藥物，于 2008 年 4 月在德國和英國率先上市，2013 年 2 月在中國上市。達比加群酯是達比加群的前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應。達比加群酯可用于膝關節(jié)和髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓栓塞預防、深靜脈血栓栓塞治療、心房顫動、冠脈事件的二級預防，具有固定劑量給藥以及無需實驗室監(jiān)測等多項優(yōu)勢。隨著研究的不斷進展，其臨床應用的觀察范圍也會不斷擴大。

制備

達比加群酯的合成方法已有多篇文獻報道[1]，其中 3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制備方法主要有以下 3 種：（1）向反應液中通入干燥氯化氫氣體至飽和，成脒后，減壓蒸餾繼續(xù)通入氨氣至飽和，柱色譜分離得到產(chǎn)物；（2）將通入氯化氫氣體的操作改為直接滴加氯化氫乙醇溶液，成脒后，減壓蒸餾再加入碳酸銨和乙醇繼續(xù)反應，最后用氯化氫乙醇溶液酸化析晶得到產(chǎn)物；（3）先將化合物 1 與鹽酸羥胺反應制成羥基苯脒基，再由甲酸銨、Pd/C 還原得到化合物 2。上述方法中，通入氣體的操作不便，且易造成污染，而方法（2）盡管使用了氯化氫乙醇溶液，但配制該溶液同樣需要通入氯化氫氣體的操作，且溶液濃度難以準確定量。此外，柱色譜分離的操作明顯不利于工業(yè)化。本實驗針對上述文獻中的合成工藝進行了改進，使用乙酰氯與無水乙醇反應得到含有氯化氫和乙醇的溶液，該溶液在氯化鋅催化下經(jīng)改進后的Pinner 反應使化合物 1 轉(zhuǎn)化成脒，減壓濃縮后加入氨水及乙醇反應，最后用鹽酸酸化得到化合物 2，再與氯甲酸正己酯反應得到達比加群酯。改進后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了產(chǎn)品收率。達比加群酯的合成路線見圖 1。

圖 1 達比加群酯的合成路線

實驗操作：

氯化氫乙醇溶液的制備

在燒瓶中加入無水乙醇（342.7 mL，5.89 mol），于 0～10 ℃攪拌下緩慢滴加乙酰氯（240.4 mL，3.40mol），加畢，繼續(xù)于該溫度下攪拌 2 h，得到含有醋酸乙酯的氯化氫乙醇溶液。

3-[[[2-[[(4-乙氧基-碳-亞氨基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯 （2）的制備

室溫（20～30 ℃）攪拌下向上述氯化氫乙醇溶液中分批加入起始原料 1（20.0 g，41.4 mmol）至固體完全溶解，隨后于攪拌下分批加入無水氯化鋅（2.31 g，16.9 mmol），加畢，繼續(xù)于室溫下攪拌約12 h，減壓蒸干溶劑，殘留物即為化合物 2 的粗品，不經(jīng)進一步處理直接進行下面的反應。

3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽（3）的制備

向上述化合物 2 的粗品（19.1 g）中加入無水乙醇 260 mL，攪拌均勻后加入濃氨水 85 mL，室溫攪拌 10 h，減壓蒸干溶劑后加入醋酸乙酯和蒸餾水各 200 mL，攪拌均勻后加入 1 mol/L HCl 溶液 50mL，繼續(xù)于室溫攪拌 4 h，抽濾，干燥，得白色固體 15.12 g。

達比加群酯的合成

將化合物 2（15.0 g，30 mmol）加入到 300 mL四氫呋喃和 60 mL 水的混合液中，攪拌下加入碳酸鉀（24.9 g，0.18 mol），攪拌 15 min 后，室溫攪拌下緩慢滴加氯甲酸正己酯（5.91 g，36 mmol），滴畢，繼續(xù)于室溫下攪拌反應 1 h。向體系中加入水240 mL，攪拌均勻后減壓蒸餾除去四氫呋喃，加入丙酮 150 mL，室溫攪拌 2 h，抽濾，干燥得黃色固體。將干燥后的粗品加入300 mL 醋酸乙酯，攪拌 2 h后抽濾，干燥得白色固體 11.43 g，mp 127～128 ℃，收率 76%。

結(jié)構確證

ESI-MS m/z：628 [M＋H]＋ 。 1 H-NMR（400 MHz，DMSO-d6 ）δ：0.84～0.88（3H，t，J＝9.0 Hz，CH 3 ），1.10～1.13（3H，t，J＝8.5 Hz，CH 3 ），1.28～1.39（m，8H，4×CH 2 ），2.66～2.69（2H，t，J＝14.5 Hz，CH 2 CO），3.76（3H，s，CH 3 N），3.94～3.99（4H，m，2×CH 2 O），4.20～4.23（2H，t，J＝14.0 Hz，CH 2 ），4.58～4.59（2H，d，J＝5.5 Hz，CH 2 N），6.75～6.77（2H，d，J＝8.5 Hz，Ar-H），6.87～6.89（1H，d，J＝7.5 Hz，Ar-H），6.91～6.94（1H，t，NH），7.09～7.16（2H，m，Py-H），7.37～7.40（1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H），7.46（1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H），7.53～7.55（1H，m，Py-H），7.78～7.80（2H，d，J＝8.5 Hz，Ar-H），8.37～8.39（1H，m，Py-H），8.90（2H，brs，NH 2 ）。

檢測方法

色譜條件：Waters Symmetry C 18 色譜柱（150mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為 0.2%醋酸銨溶液（A）–乙腈（B），梯度洗脫，0～18 min，10%B；18～35 min，60%B；35～40 min，10%B；體積流量為 1.0 mL/min；檢測波長為340 nm；柱溫為 40 ℃；進樣量為 20 μL。

結(jié)論

本實驗以乙酰氯與乙醇的反應液作為氯化氫的來源，并輔以氯化鋅催化，避免了化合物 2 的現(xiàn)有合成方法操作不便以及難以工業(yè)化的不足，并進一步提高了目標產(chǎn)物達比加群酯的收率，產(chǎn)物質(zhì)量較好。隨著達比加群酯的推廣，市場需求也越來越大。改進后的工藝操作簡便，條件溫和，收率高，降低了污染，具有良好的工業(yè)推廣價值。

參考文獻

[1]郭雅俊, 朱雪焱, 黃雨, 等. 達比加群酯的合成 [J].合成化學, 2014, 22(2): 262-264.