新型口服抗凝藥（NOACs，達(dá)比加群酯、利伐沙班 、阿哌沙班、依度沙班）因起效快安全性高等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于靜脈血栓栓塞癥、卒中的二級預(yù)防、非瓣膜性房顫、成人擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓栓塞以及急性冠狀動(dòng)脈綜合征。NOACs與其它藥物合用可能存在增加或降低NOACs抗凝功效，導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)或出血風(fēng)險(xiǎn)。了解 NOACs 的藥物相互作用，我們需要其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（具體見表1）。

與心血管藥物和抗癲癇藥物合用

NOACs是滲透性P-gp和(或) CYP450 酶的底物，與 P-gp 和CYP450 酶的強(qiáng)效抑制劑存在藥物相互作用的可能性很高。

達(dá)比加群酯受 P-gp 抑制劑影響顯著，在聯(lián)合使用 P-gp 強(qiáng)效抑制劑的情況下，需要對患者進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測；研究表明，如果在維拉帕米前2小時(shí)給予達(dá)比加群酯，二者之間的相互作用可以最小化。對于弱效或中效的 P-gp 抑制劑如胺碘酮、地高辛、維拉帕米等，必須謹(jǐn)慎用藥。利伐沙班、阿哌沙班與 CYP3A4 和 P-gp 抑制劑聯(lián)用會(huì)影響自身的藥動(dòng)學(xué)特征，并呈強(qiáng)度依賴性特點(diǎn)。如唑類抗真菌藥酮康唑是 CYP3A4 和 P-gp 強(qiáng)效抑制劑，能使利伐沙班與阿哌沙班的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)分別增加 82%和 2 倍，這將導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

另一方面，利伐沙班與 CYP3A4 和/或 P-gp 中效抑制劑聯(lián)合使用是安全的，如利伐沙班（10 mg）與紅霉素（500 mg，tid，連續(xù) 4 d）聯(lián)用可顯著提高利伐沙班的 AUC（34%）和血漿峰濃度（C max ）。然而，這些變化與利伐沙班治療患者中觀察到的個(gè)體間變化相似，不被認(rèn)為具有臨床相關(guān)性；聯(lián)合使用 P-gp 和 CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑可能會(huì)降低 NOACs 的血漿濃度從而導(dǎo)致亞治療水平并增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦 NOACs 用于 CYP3A4 和 P-gp 強(qiáng)誘導(dǎo)劑治療的肺栓塞和深靜脈血栓患者。臨床上，NOACs 與心血管藥物（如奎尼?。⒖拱d癇藥（如苯妥英）及抗抑郁藥（如圣約翰草）等多種藥物存在藥動(dòng)學(xué)相互作用。已有的部分臨床常用藥物與 NOACs 的藥動(dòng)學(xué)相互作用的總結(jié)如表 2 所示。

與質(zhì)子泵抑制劑合用

研究表明，達(dá)比加群酯聯(lián)合應(yīng)用 PPIs 治療可以顯著減少上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，但也會(huì)降低達(dá)比加群的血漿濃度，導(dǎo)致抗凝效果減弱。這種相互作用的機(jī)制有兩種解釋，一方面可能與某些PPIs(如泮托拉唑、奧美拉唑)是 P-gp 底物或抑制劑有關(guān)，它們通過轉(zhuǎn)運(yùn)體系抑制 NOACs 的吸收和代謝；另一方面可能是由 PPIs 改變胃腸道 pH 值引起的，因?yàn)檫_(dá)比加群酯在 pH 值大于 4 時(shí)的溶解度很低，導(dǎo)致其生物利用度降低。

以上是NOACs 與臨床常用藥物聯(lián)用的聯(lián)合給藥建議，以期為患者藥物聯(lián)用的個(gè)體化調(diào)整提供參考。為使用NOACs提高療效，降低不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

［1］孫紅娜,鄭玉粉,于鋒. 新型口服抗凝藥的藥物相互作用[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2020.