背景及概述^[1][2]

靜脈血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至可危及患者的生命，為此術(shù)后需常規(guī)應(yīng)用抗凝血藥物。目前臨床上常用的抗凝血藥物以肝素類藥物和華法林為主。傳統(tǒng)肝素類藥物口服無(wú)效，須經(jīng)皮下、肌肉或靜脈注射，僅限于醫(yī)院內(nèi)使用，既增加患者的痛苦又增加其醫(yī)療費(fèi)用。

華法林雖然可以口服，但必須嚴(yán)格掌握治療指征，在無(wú)凝血酶原測(cè)定的條件下不能使用；此外華法林的個(gè)體差異較大，治療期間需嚴(yán)密觀察病情，并依據(jù)凝血酶原時(shí)間隨時(shí)調(diào)整用量；由于華法林是間接作用的抗凝藥物，半衰期長(zhǎng)，服藥5-7 日才能達(dá)穩(wěn)態(tài)，因此，維持量足夠與否必須觀察5-7 日后方能定論；另外，華法林的藥物相互作用非常普遍，已發(fā)現(xiàn)有數(shù)十種藥物能與其發(fā)生藥物相互作用。因而，臨床迫切需要一種可以口服用藥、無(wú)需臨床嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并可在家里服用的新型抗凝血藥物，達(dá)比加群酯即為近期成功開(kāi)發(fā)的具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物。

達(dá)比加群酯( dabigatran etexilate，商品名：Pradaxa)是2008 年首先在德國(guó)和英國(guó)上市的一種新型口服抗凝藥物，由德國(guó)勃林格殷格翰( Boehringer Ingelheim)司研發(fā)，屬于非肽類凝血酶抑制劑。其學(xué)名稱為3-［2-［4-［( 己氧基) 羰基］氨基］亞氨甲基］苯基］氨基］甲基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基］羰基］( 吡啶-2-基) 氨基］丙酸乙酯。本品最初用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成。2010年10 月，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)其用于心房顫動(dòng)患者腦卒中的預(yù)防。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[3]

膠囊：(1)110mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）和(2)150mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）

用法用量^[3]

用水送整粒吞服，餐食或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應(yīng)維持終生治療。

應(yīng)用^[2]

目前，本品適應(yīng)證僅為關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的預(yù)防，其他適應(yīng)證包括心房顫動(dòng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性癥狀性靜脈血栓形成和缺血性腦卒中等，尚處于臨床研究中。

藥理作用 ^[2]

凝血酶是細(xì)胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過(guò)程中具有重要作用，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構(gòu)成不溶性血栓基質(zhì)；另一方面，其能誘導(dǎo)血小板活化和聚集，進(jìn)而引發(fā)一系列次級(jí)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。本品為前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，后者通過(guò)直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。體外，達(dá)比加群能有效抑制人凝血酶活生【半數(shù)抑制濃度為9.3 nmo/L]，其對(duì)凝血酶的選擇性高于凝血因子X(jué) a、胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶和激活蛋白C等。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

口服給藥后，達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過(guò)酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。吸收有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度一時(shí)間曲線平緩，且無(wú)明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。

在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無(wú)關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。因此，在臨床使用過(guò)程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無(wú)意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。

所以應(yīng)告知患者不可打開(kāi)膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。分布曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的(34～35%)人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60～70L，后者超過(guò)了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特性。Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。  

本品主要經(jīng)腎臟排泄，藥物劑量的7 7 % 以達(dá)比加群形式隨尿液排泄，4 % 以達(dá)比加群葡糖酸普的形式隨尿液排泄，兩者占藥物劑量的8 0 % 以上。少量達(dá)比加群經(jīng)細(xì)胞色素p 4 5 0 酶( C 丫p ) 系統(tǒng)進(jìn)一步代謝，在尿液和糞便中檢出的1 相代謝產(chǎn)物僅占給藥劑量的.0 6 % 和.5 8 % 左右。另外，隨著患者年齡的增加及腎臟功能的減退，藥物消除時(shí)間隨之延長(zhǎng)。由于本品絕對(duì)生物利用( 6 %-7 % )，達(dá)比加群的血漿蛋白結(jié)合率低(約為3 5 % )，CYP系統(tǒng)對(duì)本品謝的影響小，因此在治療劑量下，本品與其他藥物的相互作用也就很少，相對(duì)而言安全性較高。

不良反應(yīng)^[2]

與其他各種抗凝藥物類似，達(dá)比加群酯用于抗凝治療過(guò)程中也不可避免會(huì)出現(xiàn)出血現(xiàn)象。尤其在高劑量應(yīng)用時(shí)，出血發(fā)生率更高。Eriksson等率先報(bào)道的達(dá)比加群酯劑量遞增安全性研究即BISTROI研究，314例受試者術(shù)后4—8小時(shí)開(kāi)始口服達(dá)比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，結(jié)果表明，各組均未見(jiàn)大出血事件，但最高劑量組(一日2次，每次300mg)在接受治療初始幾日內(nèi)20例受試者中就有2例出現(xiàn)多部位出血。小出血事件的發(fā)生具有明顯的劑量相關(guān)性。

其他不良反應(yīng)，達(dá)比加群酯與依諾肝素相比無(wú)顯著差異。 推薦劑量(150或220mg)下，達(dá)比加群酯嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均為8％?？偛涣挤磻?yīng)發(fā)生率均為77％，因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止的發(fā)生率分別為8％和6％。惡心和嘔吐發(fā)生率分別為21％-22％和16％-17％；11％-13％的患者出現(xiàn)便秘和發(fā)熱；6％-7％的患者出現(xiàn)低血壓、失眠和水腫；1％-4％的患者出現(xiàn)貧血、眩暈、腹瀉、皰疹、頭痛，尿潴留、繼發(fā)性血腫、消化不良和心動(dòng)過(guò)速等癥狀。

禁忌^[3]

對(duì)達(dá)比加群酯過(guò)敏者禁用。

藥物相互作用^[3]

如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。

制備^[4][5]

方法1：以3-{〔2-［( 4-氰基苯胺基) 甲基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基〕( 吡啶-2-基) 氨基} 丙酸乙酯(Ⅰ)為起始原料，采用氯化鋅Lewis 酸催化進(jìn)行Pinner 反應(yīng)，將氰基醇解，得到中間體(Ⅱ) ，收率95. 0%；中間體Ⅱ經(jīng)過(guò)氨水乙醇溶液胺解得到脒化產(chǎn)物(Ⅲ) ，收率95. 7%，中間體Ⅲ與氯甲酸正己酯?；频眠_(dá)比加群酯( Ⅳ) ，收率75. 6%，粗品Ⅳ在乙酸乙酯中重結(jié)晶純化，收率78. 0%，色譜純度可達(dá)到99. 31%。最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過(guò)IＲ、1HNMＲ 及ESI-MS 進(jìn)行了表征。探討了中間體Ⅱ、Ⅲ和目標(biāo)化合物達(dá)比加群酯Ⅳ合成工藝的影響因素，優(yōu)化后反應(yīng)總收率為53. 6%。

方法2：使用乙酰氯與無(wú)水乙醇反應(yīng)得到含有氯化氫和:乙醇的溶液，該溶液在氯化鋅催化下經(jīng)改進(jìn)后的Pinner 反應(yīng)使化合物1 轉(zhuǎn)化成脒，減壓濃縮后加入氨水及乙醇反應(yīng)，最后用鹽酸酸化得到化合物2，再與氯甲酸正己酯反應(yīng)得到達(dá)比加群酯。改進(jìn)后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了產(chǎn)品收率。達(dá)比加群酯的合成路線見(jiàn)圖。

主要參考資料

[1] 章殷希, 丁美萍. 達(dá)比加群酯的臨床藥理及其預(yù)防心房顫動(dòng)患者卒中的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2012.

[2] 宮平, 賈薇. 新型口服抗凝血藥物達(dá)比加群酯[J]. 世界臨床藥物, 2008, 29(9): 544-547.

[3] 達(dá)比加群酯膠囊說(shuō)明書(shū)

[4] 朱津津, 樊士勇, 仲伯華. 達(dá)比加群酯的合成工藝改進(jìn)[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2012, 22(3): 204-208.

[5] 何維杰. 達(dá)比加群酯的合成工藝研究[D]. 華東師范大學(xué), 2014.