【背景及概述】[1][2]
酪氨酸激酶抑制劑( tyrosine kinase inhibitors，TKIs) 是以受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的藥物，與三磷酸腺苷( ATP) 競爭激酶域的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，具有選擇性高、療效好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。表皮生長因子受體( epidermal growth factor receptor，EGFR) -TKIs 通常為小分子化合物，通過對(duì)受體酪氨酸激酶活性可逆或不可逆的抑制來發(fā)揮作用。常用的EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒗撂婺?、阿法替尼、達(dá)克替尼、AZD9219。新近開發(fā)的阿帕替尼是以小分子血管內(nèi)皮生長因子受體( vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR) 為靶點(diǎn)的
酪氨酸激酶抑制劑； 克唑替尼則是一種以間變性淋巴瘤激酶(ALK) 為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。TKIs 增加了非小細(xì)胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 和乳腺癌患者的生存期，是NSCLC 和乳腺癌靶向治療的主要藥物，對(duì)TKIs 藥物藥動(dòng)學(xué)的比較具有重要的臨床意義
達(dá)克替尼（Dacomitinib）是美國輝瑞公司（Pfizer）研制的第二代、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），該藥作用機(jī)制類似阿法替尼，能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR（HER1），HER2和HER4?？赡芤?yàn)榭梢砸种贫鄠€(gè)ERBB家族的蛋白，所以展示出較好的療效。
【藥理作用】[1]
達(dá)克替尼是一種口服的小分子EGFR-TKI，能夠抑制野生型EGFＲ 和EGFＲ 突變T790M) 的NSCLC 患者。輝瑞公司臨床試驗(yàn)在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中對(duì)達(dá)克替尼進(jìn)行研究，該試驗(yàn)結(jié)果顯示未能延長OS。該公司正在進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)( ARCHER1050) ，與吉非替尼進(jìn)行對(duì)比用于EGFR突變的晚期NSCLC 患者。此試驗(yàn)將成為達(dá)克替尼將來批準(zhǔn)上市的關(guān)鍵試驗(yàn)
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
服用45 mg 的達(dá)克替尼，具有80%的口服生物利用度。食物對(duì)藥物吸收只有
輕微影響。服用達(dá)克替尼后在紅細(xì)胞和血漿中分布相似。達(dá)克替尼多次給藥后在體內(nèi)有輕度積累，半衰期較長( 72 h) 。達(dá)克替尼經(jīng)CYP2D6 和CYP3A4 代謝，其活性代謝產(chǎn)物O-去甲基達(dá)克替尼具有與母體化合物相似的體外活性。達(dá)克替尼是CYP2D6 底物和抑制劑，在健康志愿者中與帕羅西?。ㄒ环NCYP2D6強(qiáng)效抑制）聯(lián)用，達(dá)克替尼的AUC 升高37%。達(dá)克替尼與右美沙芬（一種CYP2D6 底物）合用，右美沙芬AUC 升高900%，達(dá)克替尼的AUC 沒有變化。達(dá)克替尼適度依賴于CYP2D6 代謝，可能需要調(diào)整劑量或有一個(gè)可選擇藥物取代。達(dá)克替尼藥物劑量的79%由糞便排泄，腎臟消除小于服用劑量的5%。
【制備】
將2-氨基-4-氟-苯甲酸(1)與甲脒(2) 和醋酸(3)在2-甲氧基乙醇的存在下反應(yīng)得到7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)。接 著將7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)硝化成7-氟-6-硝基-3H-喹唑-4-酮(5)，可將其 用亞硫酰氯處理，得到4-氯-6-硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)。可將4-氨基-6- 硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)與上述以4-氟-3-氯-苯胺為代表的希望取代的 苯胺在叔胺和異丙醇的存在下混合，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)。將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)與具有結(jié)構(gòu)式R3OH的醇(其中R3 如上述所定義)反應(yīng)，得到了7-烷氧基化化合物(8)。將6-硝基化合物(8) 還原得到6-氨基類似物(9)?？蓪?-位氨基化合物(9)與鹵代烯酰氯(haloalkenoyl chloride)(12)(如4-溴-丁-2-烯酰氯、5-溴-戍-2-烯酰氯、4-氨基-丁-2-烯酰 氯或5-氨基-戊-2-烯酰氨)反應(yīng)，得到烯酸[4-苯胺基]-7-烷氧基化-喹唑 啉-6-基-酰胺(13) ，最后可將喹唑啉-6-鏈烷酸化合物(13)用環(huán)胺(如哌啶、哌嗪等)處 理，得到所需要的最終化合物產(chǎn)物(14)達(dá)克替尼。
【主要參考資料】
[1] 張師, 王明霞, 馮章英. 酪氨酸激酶抑制劑藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2016, 25(14): 1600-1607.
[2] S·A·費(fèi)克奧瑞;H·T·余;J·E·瑞德;K·M·史高勒瑟;K·E·賽克斯頓;H·塔克;R·T·溫特爾斯.4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺類化合物. CN200580014517.5 ，申請日 2005-04-25