【概述】

恩雜魯胺,英文名為enzalutamide,商品名為Xtandi?，化合物代號為MDV3100和ASP9785。它是由美國Medivation制藥公司和日本Astellas制藥公司聯(lián)合開發(fā)的新型抗前列腺癌藥物，于2012年8月31日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市,專門用于治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。 作為第二代雄激素受體抑制劑，相比于代雄激素受體抑制劑(如氟他胺和比卡魯胺)具有諸多優(yōu)勢：藥物耐受性性良好,療效更好,安全性更高,副作用更少等等。

【理化性質(zhì)】

恩雜魯胺是一種白色或灰白色的非吸濕性結(jié)晶固體，熔點為195-196℃,易溶于DMSO和乙腈,微溶于無水乙醇,難溶于水。

【作用機制】

恩雜魯胺是第二代雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號通路，如下圖1所示。恩雜魯胺通過三種不同的方式來抑制雄激素受體信號：①競爭性抑制雄激素與雄激素受體的結(jié)合；②抑制核易位的雄激素受體；③抑制雄激素受體與DNA發(fā)生作用。與代雄激素受體抑制劑比卡魯胺相比，恩雜魯胺具有更高的雄激素受體親和力，對741位色氨酸突變?yōu)榘肽w氨酸突變型雄激素受體也具有較好的拮抗活性，并且不促進雄激素受體向核的遷移。

圖1為AR 信號通路

【藥理作用】

藥理學研究表明：恩雜魯胺是純粹的雄激素抑制劑。將前列腺細胞株植入小鼠體內(nèi)，通過觀察小鼠的變化，來比較比卡魯胺和恩雜魯胺的藥理作用。實驗結(jié)果表明：相比于比卡魯胺，恩雜魯胺對前列腺腫瘤細胞生長的抑制作用更強。只有當雄激素與受體相結(jié)合，才能促進前列腺癌細胞的生長。體外競爭性實驗表明：恩雜魯胺對雄激素受體的親和力為DHT的40%左右，而比卡魯胺這一數(shù)值是不超過20%。最新的研究表明：缺乏配體結(jié)合區(qū)的雄激素受體會發(fā)生轉(zhuǎn)錄，促進變異體的CRPC細胞持續(xù)生長，但恩雜魯胺對這一情況的頑固性前列腺癌仍然具有潛在的治療作用。

【藥代動力學】

吸收：去勢抵抗型前列腺癌(CRPC)患者口服恩雜魯胺(160mg/day)后，0.5～3小時（中位時間是1小時）達到血漿濃度（Cmax）。處于穩(wěn)態(tài)時，恩雜魯胺和N-去甲基恩雜魯胺的平均Cmax值分別是16.6μg/mL(23%CV)和12.7μg/mL(30%CV)，和血漿平均給藥前谷值分別是11.4μg/mL(26%CV)和13.0μg/mL(30%CV)。 持續(xù)執(zhí)行每天給藥方案，在第28天達到穩(wěn)態(tài)。實驗數(shù)據(jù)顯示，恩雜魯胺血漿濃度平均峰至谷比值為12.5，相對較低。處于穩(wěn)態(tài)時，在每天服用恩雜魯胺30～600mg的范圍內(nèi)，其藥物代謝是持續(xù)的，呈線性正比例藥代動力學。 分別在高脂肪進餐條件和空腹條件下給予健康志愿者口服恩雜魯胺單次160mg，結(jié)果表明：高脂肪進餐對恩雜魯胺和N-去甲基恩雜魯胺的AUC值均不產(chǎn)生影響。

分布：患者單次口服恩雜魯胺后的平均分布容積（V/F）是110L(29%CV)。恩雜魯胺與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合率較高，在人體中約為97%～98%，N-去甲基恩雜魯胺是95%結(jié)合至血漿蛋白。

代謝：患者單次口服14C-恩雜魯胺160mg后直至77天，持續(xù)分析血漿樣品中的恩雜魯胺及其代謝物組成以及比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恩雜魯胺、N-去甲基恩雜魯胺以及一個主要的無活性羧酸代謝物占血漿中14C-放射性物質(zhì)的88%，分別占比30%、48%和10%。恩雜魯胺通過CYP2C8和CYP3A4兩種途徑在體外代謝。而且體內(nèi)和體外的數(shù)據(jù)表明：CYP2C8是活性代謝物N-去甲基恩雜魯胺的主要形成機制。

消除：恩雜魯胺主要通過肝臟代謝消除。數(shù)據(jù)顯示，患者在單次口服14C-恩雜魯胺160mg后，給藥后77天回收了85%的放射性物質(zhì)：尿液中回收的放射性物質(zhì)占比71%，糞便中回收占比14%?；颊邌未慰诜o藥160mg劑量后的平均表觀清除率是0.56L/h（正常范圍是0.33～1.02L/h），平均末端半衰期（t1/2）是5.8天（正常范圍是2.8～10.2天）。健康志愿者在單次口服給藥160mg劑量后對N-去甲基恩雜魯胺的平均末端半衰期（t1/2）是7.8～8.6天。

【制備方法】

1.合成路線1 該路線以2-氟-4-硝基甲苯（a1）為起點原料，在高碘酸和三氧化鉻的氧化作用下合成得到羧酸化合物a2，之后a2與氯化亞砜反應生成酰氯，通入甲胺氣后反應得到酰胺(a3)，a3被鐵粉還原后繼續(xù)與丙酮氰醇和硫酸鎂的混合物反應得到關鍵中間體N-甲基-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺(a5)；3-三氟甲基-4-氰基苯胺(a6)與硫光氣反應得到關鍵中間體4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，a5和a7在100℃、微波輻射條件下關環(huán)得到恩雜魯胺。

圖2為恩雜魯胺的合成路線1

2.合成路線2 該路線首先進行關鍵中間體a7的合成，以a6為起點原料，采用硫光氣法合成。然后a7在2-氨基異丁酸的作用下反應得到中間體b3；2-氟-4-溴苯甲酸(b1)與二氯亞砜發(fā)生?；玫锦Ｂ?，繼續(xù)通入甲胺氣反應合成得到N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺（b2），最后，b2與b3發(fā)生反應合成得到最終產(chǎn)物恩雜魯胺。

圖3為恩雜魯胺的合成路線2

3.合成路線3 以2-氟-4-溴苯甲酸（b1）為起點原料，加入?；噭┒葋嗧繀⒓臃磻?，繼而通入甲胺氣體生成2-氟-4-溴苯甲酰胺（b2），b2在氯化亞銅的催化作用下與2-氨基異丁酸發(fā)生烏爾曼反應生成得到中間體(c3)，c3在碘甲烷的甲基化作用下得到關鍵中間體N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸甲酯(c4)；a6在硫代光氣的作用下反應生成異硫氰酸酯類化合物4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，中間體c4和a7通過酯交換反應關環(huán)得到目標化合物恩雜魯胺。

圖4為恩雜魯胺的合成路線3

4.合成路線4 首先，2-氟-4-溴苯甲酸（b1）先后與二氯亞砜、甲胺氣發(fā)生反應得到酰胺（b2），之后向b2中加入氨化劑2-氨基異丁酸與氯化亞銅反應得到氨基酸產(chǎn)物（c3），接著，向c3反應液中加入偶聯(lián)劑1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺（EDCI），繼續(xù)加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺反應得到4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（d4）,最后，d4在硫光氣的作用下反應生成恩雜魯胺粗品，柱層析純化后得到最終產(chǎn)物恩雜魯胺。

圖5為恩雜魯胺的合成路線4

5.合成路線5 首先，將2-氟-4-溴苯甲酸（b1）制備成酰胺（b2），然后，陸續(xù)投入反應物2-甲基丙氨酸、無水碳酸鉀以及催化劑碘化亞銅等加熱反應，然后加入烷基化試劑生成酯；最后一步加入關鍵中間體a7發(fā)生Bucherer-Bergs反應得到目標產(chǎn)物恩雜魯胺。該方法反應過程簡易，無需中間體分離。

圖6為恩雜魯胺的合成路線5

6.合成路線6 首先，在2-氟-4-硝基苯甲酸（a2）中陸續(xù)加入二氯亞砜、40%甲胺水溶液反應生成酰胺產(chǎn)物a3，之后a3被鐵粉還原得到a4，接著加入碘化鉀、2-溴異丁酸甲酯、N,N-二異丙基乙胺等密閉48h反應得到關鍵中間體f5；a6經(jīng)硫光氣反應合成得到4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，f5和a7關環(huán)合成得到恩雜魯胺。

圖7為恩雜魯胺的合成路線6

【應用】　

恩雜魯胺目前幾乎可應用于前列腺癌各個階段，如化療前晚期患者，可顯著延緩患者化療開始的時間。另外對化療后CRPC及mCRPC，恩雜魯胺可明顯改善患者總生存時間及無進展生存時間。

【不良反應】

恩雜魯胺最常見的不良反應（多于5%的患者發(fā)生）為虛弱、乏力和疲勞，其他常見的不良反應還包括：腰痛、腹瀉、關節(jié)痛、潮熱、血管神經(jīng)性水腫、肌肉骨骼痛、頭痛、上呼吸道感染、肌肉無力、頭暈、失眠、下呼吸道感染、血尿、感覺異常、焦慮和高血壓，極少數(shù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

【主要參考資料】

[1]曾令康. 前列腺癌治療藥物恩雜魯胺的合成研究[D].武漢工程大學,2016.

[2]王婷婷,劉敏,張玉,周微.恩雜魯胺:治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的新藥[J].中國新藥與臨床雜志,2017,36(05):245-248.