恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)為第二代非甾體類雄性激素受體抑制劑，可以阻斷腫瘤細胞雄性激素受體信號通路傳導，是美國藥物開發(fā)商Medivation公司開發(fā)的新一代口服抗雄激素藥物，主要用于治療晚期前列腺癌(CRPC)患者。

適應癥

恩雜魯胺是適用于治療以前曾接受多西他奇轉移去勢耐受前列腺癌患者。

副作用

在隨機臨床試驗中接受恩雜魯胺患者報道最常見不良藥物反應(≥ 5%)是虛弱/疲勞，背痛， 腹瀉，關節(jié)痛，潮熱，外周血水腫，肌肉骨骼痛，頭痛，上呼吸道感染，肌肉無力，眩暈， 失眠，下呼吸道感染，脊髓壓迫癥和馬尾神經綜合征，血尿，感覺異常，焦慮，和高血壓。恩雜魯胺-治療患者報道3和更高級不良反應為47%而安慰劑-治療患者為53%。恩雜魯胺治療患者報道由于不良事件終止為16%而安慰劑-治療患者為18%。最常見不良反應導致治療終止為癲癇發(fā)作，恩雜魯胺-治療患者發(fā)生0.9%與之比較安慰劑-治療患者沒有(0%)。

制備方法

一種恩雜魯胺的制備方法，以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，經酯化和Pd/C加氫還原反應制備4-氨基-2-氟-苯甲酸酯，再與2-溴代異丁酸甲酯進行反應生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈進行環(huán)合和甲胺化反應生成恩雜魯胺。合成路線如下：

所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

(1)以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，加入醇類有機溶劑和酸性催化劑，反應液加熱回流反應16-48小時，TLC跟蹤反應，反應結束后，減壓蒸出大部分醇，冷卻，倒入水中，有沉淀析出，靜置，過濾，干燥后得淺灰色固體2-氟-4-硝基苯甲酸酯；

(2)向步驟(1)制得的2-氟-4-硝基苯甲酸酯中加入有機溶劑和Pd/C催化劑，在室溫下除去氧氣，通入氫氣，在2-10大氣壓的環(huán)境中加氫反應4-8小時，反應完全結束后過濾回收Pd/C催化劑，濾液在減壓下回收有機溶劑，得淺黃色固體4-氨基-2-氟苯甲酸酯；

(3)向步驟(2)制得的4-氨基-2-氟苯甲酸酯中加入2-溴代異丁酸甲酯和堿性催化劑，在120-150℃進行反應24-48小時反應生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯或(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯；

(4)向步驟(3)制得的2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯中加入有機溶劑、2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈，在100-120℃進行反應8-12小時反應后，再加入甲醇和鹽酸水溶液進行環(huán)合，生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑為烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯；

(5)向步驟(4)制得的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑為烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯中加入有機溶劑、甲胺水溶液，在100-120℃進行反應8-12小時反應生成恩雜魯胺。

作為優(yōu)選方案，所述的醇類有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，所述酸性催化劑為硫酸、對甲基苯磺酸、干燥的氯化氫、磷酸中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(2)中的有機溶劑為甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(3)中的堿性催化劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、四丁基溴化胺，四丁基碘化胺中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(4)中的有機溶劑為吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(5)中的有機溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或幾種。

參考文獻

CN106800536A