頭孢拉定不良反應(yīng)發(fā)生率約6%。胃腸道反應(yīng)如腹痛、燒心感、惡心、嘔吐及腹瀉較常見(jiàn),個(gè)別消化道反應(yīng)較明顯,需減量或停藥。瘙癢、皮疹、蕁麻疹、紅斑、關(guān)節(jié)痛、藥物熱偶見(jiàn),有時(shí)嗜酸粒細(xì)胞增多,白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少?？沙霈F(xiàn)Coombs'試驗(yàn)陽(yáng)性,糖尿試驗(yàn)假陽(yáng)性等。偶見(jiàn)頭痛、胸悶、肝腫大,暫時(shí)性的GPT或GOT、膽血素、AKP、BUN升高等,但未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎損害。長(zhǎng)期使用本品偶見(jiàn)念珠菌或腸內(nèi)不敏感細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)或二重感染。 

下面，一起來(lái)了解頭孢拉定的詳細(xì)介紹：

【概述】

頭孢拉定又稱(chēng)頭孢環(huán)己烯、頭孢6號(hào)、頭孢霉定、先鋒6號(hào)，為半合成頭孢菌素的重要品種，屬于代頭孢菌素，可供口服和注射使用，具有廣譜、抗菌力較強(qiáng)、不良反應(yīng)小,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定以及良好的藥代動(dòng)力學(xué)性能等優(yōu)點(diǎn),臨床上用于上呼吸道感染(咽喉炎、鼻竇炎、中耳炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎、支氣管炎)及下呼吸道感染(急、慢性支氣管炎、大葉性肺炎、支氣管肺炎);尿路感染(膀朧炎、腎孟腎炎);皮膚及軟組織感染(膿腫、蜂窩組織炎、癤癰、膿疤瘡);胃腸道感染(細(xì)菌性痢疾、腸炎、腹膜炎);骨和關(guān)節(jié)的感染,對(duì)敗血癥、心內(nèi)膜炎亦有效。

【藥理作用】

抗菌作用:頭孢拉定與頭孢氨芐的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似。前者側(cè)鏈上含環(huán)己二烯,后者含苯環(huán),故兩者抗菌作用、藥物動(dòng)力學(xué)及藥理作用基本相同。 對(duì)頭孢拉定敏感的G+菌有金葡萄、表葡萄菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌等。對(duì)產(chǎn)敏及不產(chǎn)敏金葡萄的mk分別為2～ 8及2ng· mL-1,但對(duì)甲氧西林耐藥的金葡萄,本品也無(wú)抗菌作用。對(duì)流感桿菌本品不及青霉素類(lèi)。但對(duì)氨芐西林耐藥的菌株,本品也有作用。對(duì)奈瑟菌屬(淋球菌、腦膜炎球菌)作用不及青霉素G,對(duì)產(chǎn)酶淋球菌的作用仍較強(qiáng),頭孢拉定能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,與青霉素結(jié)合蛋白3結(jié)合,使細(xì)菌形成絲狀體,但也可出現(xiàn)少許圓球體。

頭孢拉定對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶高度耐受。應(yīng)用150株產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的金葡萄,在培養(yǎng)基表面生長(zhǎng)2h,促使其產(chǎn)生酶,隨將各種青霉素或頭孢菌素溶液放在培養(yǎng)基孔穴內(nèi),繼續(xù)培養(yǎng)18h(37℃ ),測(cè)定各藥的抑菌圈大小和判斷它們對(duì)β內(nèi)酰胺酶的相對(duì)穩(wěn)定性。結(jié)果分別為:甲氧西林(2.0)、氯唑西林(2.8)、氟氯西林(7.9)、頭孢噻吩(30.0)、頭孢唑林(42.0)、頭孢噻啶(220.0)、頭孢拉定(4.2)、頭孢氨芐(11.6)。由于頭孢拉定的毒性低,故用頭孢拉定治療指數(shù)也很高。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

頭孢拉定對(duì)胃酸穩(wěn)定,空腹口服后吸收快而完全,成年人口服0.25、0.5或1g后,平均達(dá)峰時(shí)間為1h,平均峰濃度分別為9.0、16.5或24.2ng?mL-1。胃內(nèi)有食物可延緩其吸收,但空腹或飽腹后的T1/2及藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)無(wú)差異。頭孢拉定混懸液口服后吸收更加,30min達(dá)峰,峰度為19.5ng?mL-1(口服0.5g),頭孢拉定口服后血藥濃度比頭孢氨芐略高。嬰幼兒空腹或飯后服用頭孢拉定的AUS基本不變,但頭孢氨芐飯后服用在嬰幼兒中的AUS有減少。兩者在腸內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與載體攜帶有關(guān),因而吸收非常完全?？诜嗤瑒┝亢?頭孢拉定血藥濃度超過(guò)肌注本品,頭孢噻吩或頭孢匹林后血藥濃度。肌注頭孢拉定的生物利用度比口服時(shí)差,女性比男性更低,但AUS基本相近。肌注后維持時(shí)間比口服久。 口服頭孢拉定后主要從腎臟排泄,24h內(nèi)排出給藥量的90%～100%,但口服后6h內(nèi)尿中排出80%～90%,尿濃度可達(dá)350～4000mg?mL-1。本品主要從腎小管分泌排泄,腎功能不全時(shí)可在體內(nèi)蓄積,腎病終未期時(shí)T1/2可延長(zhǎng)至15h左右。少量藥物經(jīng)膽汁排泄。

【制備方法】

1.7-ADCA四甲基胍鹽的合成 在500mL四口瓶中加入二氯甲烷338g，7-ADCA67.5g(315mmol)，冷卻至-10～-15℃。向其中滴加四甲基胍42.5g(369.5mmol)。反應(yīng)溫度不低于-5℃，攪拌至全部溶解。降溫至-30℃。得7-ADCA四甲基肌鹽的二氯甲烷溶液。

2.混合酸酐的制備 將雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽98.6g(361mmol),二氯甲烷455g,二甲基乙酰胺34.6g，加至反應(yīng)瓶中,通氮?dú)?降溫至0℃,加入2,6-二甲基吡啶3.4g(31.5mmol)，繼續(xù)降溫至-30℃,加入特戊酰氯45.3g(376mmol),維持-10℃反應(yīng)1h,冷卻至-60℃。

3.頭孢拉定的制備 將7-ADCA的四甲基胍鹽溶液迅速轉(zhuǎn)移到混合酸酐中，并升高溫度至-30℃，反應(yīng)2h。然后在1h內(nèi)將溫度升至-15℃，繼續(xù)反應(yīng)1h。加入5g二乙胺，繼續(xù)反應(yīng)30min后，取樣測(cè)量，以反應(yīng)液中7-ADCA殘留量不超過(guò)2%為反應(yīng)終點(diǎn)。 將反應(yīng)液冷卻至2℃，加入去離子水600g和濃鹽酸64g，使反應(yīng)液pH值始終維持在1.2，溫度維持在10℃。停止攪拌，靜置20min，分離二氯甲烷層，回收。向水層中加入活性炭4g、硅藻土1.5g，攪拌、脫色20min，過(guò)濾，合并濾液,向?yàn)V液中加入加入三乙胺，強(qiáng)力攪拌，調(diào)節(jié)pH值至3.0，攪開(kāi)粘塊，加入晶種，繼續(xù)加入三乙胺，慢慢調(diào)節(jié)pH值至5.4。將溫度降至16℃，繼續(xù)攪拌1h。冷卻至5℃，靜置過(guò)夜。析出晶體。過(guò)濾，濾餅用50%丙酮、丙酮洗滌,抽干,真空干燥得頭孢拉定一水合物105g,含量為99.2%,總收率達(dá)91%。

圖1為頭孢拉定的合成路線(xiàn)

【臨床應(yīng)用】　

用于上呼吸道感染(咽喉炎、鼻竇炎、中耳炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎、支氣管炎)及下呼吸道感染(急、慢性支氣管炎、大葉性肺炎、支氣管肺炎);尿路感染(膀朧炎、腎孟腎炎);皮膚及軟組織感染(膿腫、蜂窩組織炎、癤癰、膿疤瘡);胃腸道感染(細(xì)菌性痢疾、腸炎、腹膜炎);骨和關(guān)節(jié)的感染,對(duì)敗血癥、心內(nèi)膜炎亦有效。

【注意事項(xiàng)】

1.青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素之間具有部分交叉過(guò)敏性,對(duì)青霉素過(guò)敏的患者應(yīng)慎用。

2.由于本品能在血清和組織中積聚,因此對(duì)腎功能不良或疑有腎損害的患者應(yīng)作仔細(xì)的臨床觀察及適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查。

3.盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)畸胎形成,但不能確定妊娠期使用的安全性。

4.長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致非敏感微生物的過(guò)度生長(zhǎng)。

5.使用本品時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)尿糖試驗(yàn)假陽(yáng)性。

【主要參考資料】

[1]郭永泰.淺析頭孢拉定的藥理作用[J].海峽藥學(xué),2004(04):120-121.

[2]頭孢拉定(Cephradine)的藥理和臨床應(yīng)用[J].新藥與臨床,1985(03):2.

[3]李會(huì)芳,王喚雨,馬騰,張志峰,閻琦.頭孢拉定的合成研究[J].河北化工,2009,32(01):31-32.