肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）由Carl Friedlander在1882年首次報道，其屬于革蘭氏陰性桿菌中的腸桿菌科，是克雷伯氏菌屬的重要成員。該菌鏡下呈現(xiàn)粗短狀桿菌，存在莢膜，同時具有O抗原和K抗原（即菌體抗原和莢膜抗原）。

克雷伯菌屬在植物、動物和人類等自然界環(huán)境中普遍存在，但是該菌屬還可以引發(fā)人類多種感染，如呼吸系統(tǒng)感染，泌尿系統(tǒng)感染（UTI）、神經(jīng)系統(tǒng)感染、腹腔內(nèi)感染和血流感染等（Podschun和Ullmann，1998），尤以肺炎克雷伯菌報道較多且相關(guān)研究較為深入。因此，本文主要針對肺炎克雷伯菌的一些常見臨床和微生物學特征進行綜述。

1.醫(yī)院獲得性感染的機會病原體

肺炎克雷伯菌是革蘭氏陰性桿菌。該菌在瓊脂培養(yǎng)基上可形成粘液表型，這種表型與其附著在細菌外膜上的多糖莢膜相關(guān)，并可代謝乳糖。腸桿菌科家族包含了很多嚴重威脅公共衛(wèi)生健康的菌屬，例如大腸桿菌，耶爾森菌，沙門氏菌和志賀氏菌，而肺炎克雷伯菌是該家族中的重要組成成員。

肺炎克雷伯氏菌是美國醫(yī)院獲得性感染（Hospital-acquired Infection, HAIs）的主要致病病原體，通常引發(fā)住院或免疫功能低下宿主的感染。在美國，克雷伯菌已被確認為HAIs的第三大誘因（9.9％），僅次于艱難梭菌和金黃色葡萄球菌。肺炎克雷伯菌引起嚴重的感染，包括肺炎，尿路感染和血液感染。

更為重要的是，肺炎克雷伯菌能夠獲得越來越多賦予抗菌藥物相關(guān)的耐藥性的基因元件，從而使其成為世界衛(wèi)生組織的重點關(guān)注對象-ESKAPE（糞腸球菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌和腸桿菌屬），迫切需要新型抗菌藥物的研發(fā)來緩解其所致的“緊急威脅”。

實際上，在美國，肺炎克雷伯氏菌已成為醫(yī)院獲得性肺炎（入院前不存在且不在病原體潛伏期內(nèi)，而在入院后48小時內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肺炎）的第三大原因。呼吸機相關(guān)肺炎占醫(yī)院獲得性肺炎的83%。在重癥監(jiān)護病房（Intensive Care Unit, ICU）內(nèi)，克雷伯菌屬同樣是呼吸機相關(guān)性肺炎（Ventilator-associated Pneumonia, VAP）的主要致病病原體。更為重要的是，有研究報道肺炎克雷伯菌所致感染的死亡率高達50％。

在革蘭氏陰性菌所致血流感染中，肺炎克雷伯菌繼大腸桿菌之后的第二大病原體。肺炎克雷伯菌所致醫(yī)院院內(nèi)獲得性血流感染的患者，多患有惡性腫瘤的基礎(chǔ)疾??；但是該菌所致社區(qū)獲得性血流感染中，患者多患有肝病和糖尿病等基礎(chǔ)疾病。血流感染可以是原發(fā)感染灶，亦可以是其他感染源（如泌尿系統(tǒng)，胃腸道，靜脈或?qū)Ч芤约昂粑到y(tǒng)）遷徙導致的繼發(fā)感染。

需要關(guān)注的是，肺炎克雷伯氏菌引發(fā)的血流感染的死亡率約為20-30％，群體死亡率約為每10萬人中1.3例。

泌尿系統(tǒng)是肺炎克雷伯菌最常見的感染部位，患者多有糖尿病等相關(guān)病史。此外，我們不應忽視的是，導管相關(guān)尿路感染（CAUTI）同樣可由肺炎克雷伯菌引發(fā)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，形成生物被膜并粘附在導管上的能力促進了導管相關(guān)感染的發(fā)生。此外，肺炎克雷伯菌亦可引發(fā)傷口或手術(shù)相關(guān)部位的感染，約占該菌所致所有感染類型中的13％。

2.肺炎克雷伯氏菌的耐藥性

美國疾病控制和預防中心估算，每年有超過200萬人感染抗生素耐藥病原體，并約有23,000人死于感染。目前已經(jīng)明確的是，多種因素可促使抗生素耐藥性的傳播，包括在醫(yī)療保健和農(nóng)業(yè)中不合理使用抗生素和新型抗感染治療方案的缺乏。肺炎克雷伯菌是過去幾十年來抗生素耐藥性急劇增加的幾種細菌之一，其中對β-內(nèi)酰胺的耐藥性對臨床病人的預后影響較大。

盡管目前尚不能完全明確病原體從定植到感染的相關(guān)關(guān)系，但是住院患者中耐藥性的肺炎克雷伯菌的定植，與其隨后出現(xiàn)的抗生素耐藥性肺炎克雷伯菌的感染確有一定的聯(lián)系。

2.1 產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌

在青霉素被廣泛應用前，細菌已經(jīng)對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生了耐藥性。亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）首次發(fā)現(xiàn)大腸桿菌和其他細菌不受青霉素抑制的情況，這種耐藥后來歸因于這些細菌產(chǎn)生的一些酶類。

簡而言之，通過β-內(nèi)酰胺酶可以水解抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)，繼而實現(xiàn)病原體對β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性。

需要關(guān)注的是，肺炎克雷伯氏菌中天然存在針對某些β-內(nèi)酰胺藥物的抗性，因為該酶在物種的核心基因組中編碼相應蛋白，從而實現(xiàn)對某些β-內(nèi)酰胺藥物的耐藥表型出現(xiàn)。

舉例來說，SHV耐藥基因定位在肺炎克雷伯氏菌菌株的染色體上，從而使該菌對氨芐青霉素天然耐藥。隨著研究的深入，肺炎克雷伯菌還可以從別的菌株/菌屬中，通過水平轉(zhuǎn)移攝取介導β內(nèi)酰胺酶抗生素的基因元件。有學者認為，在環(huán)境選擇性壓力作用下，β-內(nèi)酰胺酶可能是是從青霉素結(jié)合蛋白進化而來的。

2.2 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）是定位于質(zhì)粒的耐藥基因，形成針對多種抗生素耐藥表型的分子機制，屬于輔助基因組的一部分，也即非必須基因組。產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌于1983年在歐洲被首次報道，6年后美國本土亦報道了該耐藥菌的出現(xiàn)。ESBL能夠水解包括第三代頭孢菌素和氨曲南在內(nèi)的多種抗生素，但其可被克拉維酸抑制。

需要注意的是，編碼β-內(nèi)酰胺酶的質(zhì)粒通常還攜帶有對其他抗生素以及重金屬的相關(guān)抗性基因。因此，ESBL與其他輔助相關(guān)基因緊密相連，可能有助于改善所在菌株的生物適應性。

2.3 肺炎克雷伯氏菌對多粘菌素和碳青霉烯類等高級別抗生素的抗性

隨著新型抗生素-碳青霉烯類抗生素的問世，使得菌株在抗生素選擇壓力下呈現(xiàn)出碳青霉烯和或多粘菌素的耐藥性，使得該菌成為最常見的耐碳青霉烯類腸桿菌科（carbapenem-resistant enterobacteriaceae, CRE）中重要的一員。

有報道稱，克雷伯菌屬所致感染已占CRE所致感染的80％。因此，在2013年，美國疾病預防控制中心宣布CRE已經(jīng)對美國的公共衛(wèi)生構(gòu)成緊急威脅。

肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥性主要取決于以下幾點：

外排泵的上調(diào)；

核心基因組中外膜孔蛋白的改變；

ESBL酶的高表達；

AmpC型β-內(nèi)酰胺酶的嵌入。碳青霉烯耐藥性最令人擔憂的機制，是通過質(zhì)粒介導的碳青霉烯酶（KPC）在菌株/菌屬中間的傳播,其屬于A類絲氨酸碳青霉烯酶，是肺炎克雷伯菌中最常見的碳青霉烯酶，可以在革蘭氏陰性菌內(nèi)進行廣泛傳播，繼而使得受體菌株呈現(xiàn)出相應的抵抗碳青霉烯類抗生素的表型。

Colistin屬于多粘菌素類抗生素，在19實際60-70年代間主要用于治療革蘭氏陰性菌感染，但由于其存在著腎臟和神經(jīng)的毒副作用，使得該藥在一段時間內(nèi)消失在了我們的視野中。但是，近來出現(xiàn)的多耐藥肺炎克雷伯菌，迫使我們回到了“老藥新用”時代。

我們不得不同樣面對，抗生素選擇壓力下耐藥菌株的出現(xiàn)。我國學者首次發(fā)現(xiàn)了定位于質(zhì)粒的mcr-1耐藥基因不僅可以介導多粘菌素的耐藥，亦可以在不同菌株/菌屬之間進行快速傳播。

回顧我國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)Chinet顯示，從2005年至今，革蘭氏陰性桿菌在我國檢出率持續(xù)升高，已超過70%。需要注意的是，肺炎克雷伯菌自2005年之后的檢出率逐年升高，已成為僅次于大腸桿菌的第二大革蘭氏陰性病原體。

更為重要的是，對碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌的檢出率亦呈現(xiàn)逐年上升趨勢，目前已超過20%，在我國部分省份檢出率甚至超過了50%，給我國帶來了巨大的社會和經(jīng)濟負擔。

有意思的是，肺炎克雷伯氏菌逐漸進一步凈化為兩種病原體：高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKp）和經(jīng)典肺炎克雷伯菌（classical Klebsiella pneumoniae，cKp），并且引發(fā)了不同的臨床感染類型和特征，需要在臨床實踐中予以高度重視，從而選用合適的抗生素管理策略。

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