托法替布(Tofacitinib，Xeljanz)是一種JAK抑制劑，通過(guò)抑制劑JAK通路降低細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應(yīng)。該藥由美國(guó)制藥巨頭輝瑞(Pfizer)公司研發(fā)，于2012年11月6日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療中度到重度的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，成為全球首個(gè)被批準(zhǔn)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑。

托法替布作用機(jī)制

托法替布通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi) JAK 信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制免疫細(xì)胞活化及促炎癥細(xì)胞因子的釋放，直接或間接抑制了包括 IL-6、TNF-a 等多個(gè)促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及效應(yīng)，阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，使 RA 患者體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子水平呈指數(shù)級(jí)下降，從而達(dá)到治療 RA 的目的。

臨床應(yīng)用

托法替布在改善類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者癥狀和延緩關(guān)節(jié)破壞方面顯著的療效，成為廣泛用于臨床治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的又一新型武器。截止至目前，托法替布已在全球80多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)用于用于治療中度到重度的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并已被多個(gè)國(guó)際類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南推薦為優(yōu)先治療藥物，包括歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟、美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和亞太風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟。

臨床三期試驗(yàn)(OPT Compare)的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，中至重度慢性斑塊狀銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者以5mg或10mg劑量使用托法替布時(shí)，其與輝瑞制藥自己的重磅炸彈級(jí)藥物依那西普一樣有效。在另一項(xiàng)試驗(yàn)OPT Retreatment中，托法替布的兩種劑量均達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。

托法替布減少了中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的疾病癥狀，同時(shí)誘導(dǎo)了疾病的緩解。更為重要的是，托法替布在既往已接受腫瘤壞死因子抑制劑(TNFis)治療的患者群體和既往未接受TNFis治療的患者群體中均表現(xiàn)出治療受益。而且，托法替布早在第2周(2個(gè)研究的首個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn))就表現(xiàn)出改善疾病癥狀的療效。

因此，除了強(qiáng)直性脊柱炎外，托法替布還在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病及其關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的治療中都具有顯著的治療效果。不良事件發(fā)生相關(guān)的研究結(jié)果顯示，托法替布治療的安全性好，相關(guān)的嚴(yán)重感染發(fā)生率低于TNF抑制劑治療的總體情況(2.93/患者年 vs. 4.9/患者年)。