枸櫞酸托法替布(Tofacitinib)(tofacitinib citrate)的化學(xué)系統(tǒng)名稱為3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈枸櫞酸鹽，為美國輝瑞公司(Pfizer)研發(fā)的的一種Janus激酶抑制劑。2012年11 月6日，美國食品藥品(FDA)批準(zhǔn)該物質(zhì)為藥品上市，用于治療對甲氨蝶呤治療反應(yīng)不足或 不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者的治療。托法替布適用于甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。枸櫞酸托法替尼是由美國輝瑞制藥公司開發(fā)一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，商品名Xeljanz，用于對氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。本產(chǎn)品是一種Janus激酶抑制劑，每日服用兩次。
2012年11月6日，美國食品藥品管理局(FDA)和輝瑞公司聯(lián)合宣布，枸櫞酸托法替尼獲準(zhǔn)用于對氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者。
Xeljanz可作為單一治療或與氨甲喋呤或其他非生物疾病緩解性抗風(fēng)濕藥物(DMARD)聯(lián)合使用。該藥不應(yīng)與生物性DMARD或強免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素)聯(lián)合使用。經(jīng)核準(zhǔn)的Xeljanz劑量為每日2次，每次5mg。
7項臨床試驗在中至重度活動性RA成人患者中評估了枸櫞酸托法替尼的安全性和有效性。在所有試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受Xeljanz治療的患者均具有臨床應(yīng)答和身體功能上的顯著改善。
臨床試驗中，最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。
使用Xeljanz與嚴(yán)重感染風(fēng)險增高相關(guān)，包括機會性感染、結(jié)核、癌癥和淋巴瘤。Xeljanz產(chǎn)品標(biāo)簽中附有關(guān)于這些安全性風(fēng)險的加框警告。Xeljanz治療還與膽固醇和肝酶數(shù)值增高及血細(xì)胞計數(shù)降低相關(guān)。
為了研究Xeljanz對心臟病、癌癥和嚴(yán)重感染的長期影響，F(xiàn)DA要求進行一項上市后研究，該研究將對兩種劑量的Xeljanz(枸櫞酸托法替尼)治療進行評估，并納入一個接受另一種經(jīng)核準(zhǔn)治療的患者組作為對照。Tofacitinib (CP-690550,Tasocitinib)是一種新型JAK3抑制劑，IC50為1 nM，作用于JAK2和JAK1選擇性低20到100倍。CP-690550 是特定的口服JAK3抑制劑, 作用于JAK2 和 JAK1,效果分別低20和100倍。CP-690550 對30種其他激酶沒有作用效果，平均IC50 > 3000 nM。CP-690,550抑制IL-2誘導(dǎo)的增殖，比作用于GM-CSF誘導(dǎo)的增殖效果強30倍。 CP-690550 高效抑制小鼠混合淋巴反應(yīng)(MLR)(IC50 = 91 nM)。 CP-690550 作用于小鼠 B細(xì)胞，有效抑制 IL-4 誘導(dǎo)的 CD23 (IC50=57 nM) 和II 類主要組織相容性復(fù)合體(MHCII) 表達上調(diào)，IC50=71 nM。最新研究顯示，通過加強 Th17分化，低劑量CP-690550加速實驗性自身免疫腦脊髓炎的發(fā)生。CP-690550作用于異位心臟移植(DBA2供體心臟移到C57/BL6宿主 )的小鼠模型，提高移植后心臟的壽命，這種作用存在劑量依賴性。EC50(50%小鼠將保持移植 >28天時血液中藥物濃度) 為~60 ng/mL。CP-690550 作用于非人靈長類動物 (NHPs, 食蟹猴) (50 到100 ng/ml劑量實驗組和200 到400 ng/ml劑量實驗組的MST分別為62和83天)，防止同種異體腎移植的排斥反應(yīng)。 CP-690550 每天按1.5-15 mg/kg劑量長期作用于小鼠，通過流式細(xì)胞儀檢測，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生改變，這種作用存在劑量和時間依賴性。處理21天，觀察到最顯著的變化是脾NK1.1+TCRb 細(xì)胞數(shù)降低96%。CP-690550 按1.87-30 mg/kg劑量皮下注射給藥敏感小鼠，延遲型過敏反應(yīng)降低，這種作用存在劑量依賴性。