背景及概述^[1]

林可霉素類抗生素主要包括林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）兩藥，其中后者是前者的半合成衍生物，由美國(guó)普強(qiáng)公司（現(xiàn)輝瑞公司）開發(fā)，1968年用于臨床。國(guó)內(nèi)于1975年仿制成功克林霉素，其注射劑在1994年開始用于臨床。與林可霉素相比，克林霉素明顯更優(yōu)，不僅抗菌作用更強(qiáng)，而且口服吸收好、血藥濃度高，不良反應(yīng)也小，故在臨床上已逐漸替代林可霉素。

作用及用途^[1]

林可霉素類抗生素的抗菌譜較大環(huán)內(nèi)酯類抗生素窄，主要對(duì)金黃色葡萄球菌（包括對(duì)青霉素敏感和耐藥的菌株）、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌以及白喉?xiàng)U菌、百日咳桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌和奴卡菌等革蘭陽性桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用，作用強(qiáng)度基本上與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相當(dāng)。除卡他莫拉菌、空腸彎曲菌和黃桿菌等對(duì)林可霉素類抗生素敏感外，絕大多數(shù)革蘭陰性菌均對(duì)此類藥物耐藥。林可霉素類抗生素與氨基糖苷類抗生素合用對(duì)敏感菌有協(xié)同抗菌作用。

包括類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌如脆弱類桿菌、梭形桿菌屬、消化球菌和消化鏈球菌等均對(duì)林可霉素類抗生素敏感。與林可霉素相比，克林霉素的抗菌作用通常強(qiáng)4~8倍，但兩者呈完全交叉耐藥性。國(guó)內(nèi)測(cè)定了臨床分離的77株需氧菌和99株厭氧菌對(duì)林可霉素和克林霉素的敏感性，結(jié)果顯示克林霉素對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和金黃色葡萄球菌的50%最低抑菌濃度分別為0.06、0.03和0.03mg/L，對(duì)表皮葡萄球菌的抗菌活性較差，但均優(yōu)于林可霉素；對(duì)脆弱類桿菌、消化球菌類的90%最低抑菌濃度分別為4和≤0.06mg/L，抗菌活性優(yōu)于林可霉素，但劣于甲硝唑。

此外，林可霉素類抗生素對(duì)伯氏考克斯體有良好的作用。沙眼衣原體、人型支原體對(duì)林可霉素類抗生素敏感，但其他衣原體和支原體均對(duì)此類藥物耐藥?？肆置顾貙?duì)惡性瘧原蟲、巴爾通體、弓形體、麻風(fēng)桿菌和卡氏肺孢子菌也有一定的作用?；A(chǔ)研究和臨床實(shí)踐均證實(shí)，克林霉素能阻止病原體產(chǎn)生毒素，故可用于葡萄球菌、鏈球菌等引起的中毒性休克綜合征的治療，以減輕毒血癥。

適應(yīng)癥^[2]

治療金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥物。還用于敏感的革蘭陽性菌引起的呼吸道、關(guān)節(jié)、軟組織、骨組織、膽道感染等以及敗血癥和心內(nèi)膜炎。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

林可霉素的口服生物利用度僅20%~35%。人空腹口服林可霉素0.5g，2h后達(dá)血藥峰濃度，約為2.6mg/L，但劑量增加后其血藥濃度并不相應(yīng)升高。進(jìn)食會(huì)降低林可霉素的口服吸收率并降低其血藥峰濃度。2h內(nèi)經(jīng)靜脈滴注林可霉素2.1g，其血藥峰濃度可達(dá)3~7mg/L?？肆置顾氐目诜锢枚让黠@更高，達(dá)90%。人口服克林霉素300和500mg，1~2h后達(dá)血藥峰濃度，分別為4和8mg/L，約為口服同劑量林可霉素的2倍，且進(jìn)食對(duì)其口服吸收的影響很小。經(jīng)靜脈滴注克林霉素300和600mg后的血藥峰濃度分別為2.6~26和6~30mg/L。

克林霉素的蛋白結(jié)合率高，文獻(xiàn)記載的數(shù)值自60%至85%~94%不一?？肆置顾卦诖蠖鄶?shù)組織內(nèi)、唾液、痰液、胸腹水、膽汁和骨關(guān)節(jié)中均可達(dá)有效治療水平，能透過胎盤和滲入乳汁，但難以透過血腦屏障，即使腦膜有炎癥時(shí)在腦脊液中的含量仍甚微。因此，克霉素可用于治療呼吸系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)、女性生殖器和腹腔臟器等的敏感菌或厭氧菌感染以及混合感染，但通常不應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療。克林霉素主要在肝內(nèi)代謝，主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，消除半衰期約為3h。

用法和用量^[2]

口服，重癥感染，成人，每次150～300mg，必要時(shí)可增至450mg，一日4次，兒童每日8～16mg/kg，必要時(shí)可增至20mg/kg，分3～4次服用。

肌注或靜滴，需氧菌感染，成人每日600～1200mg，分2～4次肌注或靜滴；厭氧菌感染，成人每日1200～2700mg，極嚴(yán)重感染可用到每日4800mg，分次靜滴。兒童1月齡以上重癥感染，每日15～25mg/kg，極嚴(yán)重可按25～40mg/kg，分3～4次靜滴。

用藥說明^[2]

(1)與林可霉素有交叉耐藥性。

(2)本品與紅霉素有拮抗作用，不應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用。

(3)肌注量一次不應(yīng)超過600mg，超過此量則應(yīng)靜脈滴注。靜滴前應(yīng)先將藥物用輸液稀釋，600mg藥物加入不少于100ml的輸液中，滴注20min以上，1小時(shí)內(nèi)輸注量不應(yīng)超過1200mg。

應(yīng)用注意^[2]

(1)本品不易透過血腦屏障，故不能用于腦膜炎。

(2)不宜加入組成復(fù)雜的輸液中，以免發(fā)生配伍禁忌。

(3)肝功能不全、孕婦、哺乳期婦女慎用。

制備^[1]

鹽酸克林霉素的制備：

依次將90kg氯仿、16kgDMF和10kg鹽酸林可霉素（HPLC純度99.6%）加入到反應(yīng)釜中，冷卻到0℃，分批加入10kg固體光氣，加入時(shí)控制釜內(nèi)溫度不超過15℃，然后升溫到40℃反應(yīng)15小時(shí)，再在65℃反應(yīng)3小時(shí)。HPLC檢測(cè)反應(yīng)體系中鹽酸林可霉素的含量小于1.0%，反應(yīng)完畢。將上述反應(yīng)液冷卻到20℃，滴加10%的氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH為9，體系溫控不超過30℃，保溫2小時(shí)，靜置分層，水相用70kg氯仿萃取一次，合并有機(jī)相，用20L水洗一次，有機(jī)相在80℃以下真空濃縮至無液滴出現(xiàn)，得到克林霉素游離堿。

然后將該克林霉素游離堿升溫到120℃保溫20分鐘，殘余物冷卻到60℃，加入到40L體積百分比濃度為90%的乙醇水溶液中，通氯化氫氣體至pH=2，降溫到10℃，保溫1小時(shí)，過濾，用體積百分比濃度為90%的乙醇水溶液洗滌，真空干燥，得到鹽酸克林霉素乙醇化物10.5kg。

將所得的鹽酸克林霉素乙醇化物溶于21L水，在60℃以下真空濃縮，去除乙醇，蒸出溶劑19kg時(shí)停止?jié)饪s，加入20L丙酮溶解，趁熱壓濾，濾液加入到80L丙酮中，析出鹽酸克林霉素，過濾，濾餅在70℃真空干燥10小時(shí)，得到鹽酸克林霉素8.9kg，摩爾收率：85.7%。HPLC純度：鹽酸克林霉素成品：99.6%；7-表克林霉素：0.05%，4-氯克林霉素：未檢出。

主要參考資料

[1] 克林霉素的臨床價(jià)值

[2] 臨床醫(yī)護(hù)用藥手冊(cè)

[3] CN201310124267.7一種鹽酸克林霉素的制備方法