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鹽酸克林霉素的說(shuō)明書(shū)

2019/6/5 11:12:05

背景及概述[1][2]

克林霉素是林可霉素的7位羥基被氯原子取代得到的半合成衍生物,為林可酰胺類(lèi)抗生素。其抗菌譜與林可霉素相同,抗菌活性較林可霉素強(qiáng)4~8倍,吸收快而完全。適用于厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬(腸球菌屬除外)及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染;并常與其他抗菌藥物聯(lián)合用于腹腔感染及盆腔感染的治療??肆置顾丿熜Т_切,已被多國(guó)藥典收錄。臨床應(yīng)用的克林霉素有其鹽酸鹽、磷酸酯和棕櫚酸酯,其中鹽酸克林霉素有口服劑和注射劑。

制備[1]

鹽酸克林霉素的工業(yè)化生產(chǎn)方法通常采用:以鹽酸林可霉素為原料,與Vilsmeier試劑進(jìn)行氯代反應(yīng),得到鹽酸克林霉素粗品,再進(jìn)行后處理,得到鹽酸克林霉素成品;通常的后處理方法包括:氯代反應(yīng)制得的鹽酸 克林霉素粗品經(jīng)水解、萃取、濃縮去除溶劑得到克林霉素游離堿,克林霉素游離堿再轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸克林霉素醇化物,脫醇,制得鹽酸克林霉素成品。化學(xué)反應(yīng)方程式如下:

 

鹽酸克林霉素的合成步驟較多,工藝較復(fù)雜,采用不同工藝制備 Vilsmeier試劑以及采用不同的后處理方法都會(huì)對(duì)鹽酸克林霉素成品的收 率和質(zhì)量產(chǎn)生影響。

胡樹(shù)琛等人(《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》,1992,23(4),248-249頁(yè))采用 三氯氧磷和DMF制備Vilsmeier試劑,進(jìn)而用于制備鹽酸克林霉素,常規(guī)后處理后,產(chǎn)物收率86.5%,含量86.32%(氣相色譜法檢測(cè)),總雜質(zhì) 含量小于5%,單一雜質(zhì)含量均小于4.5%。該工藝的缺點(diǎn)是總雜質(zhì)含量 高,排放大量含磷廢水,污染環(huán)境。

蔣忠良等人(《科技通報(bào)》,2003年6期,491-493頁(yè))改進(jìn)了制備鹽 酸克林霉素的工藝,將三氯氧磷與DMF合成Vilsmeier試劑的制備過(guò)程 與氯代反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行,最后步驟在丙酮水溶液中結(jié)晶析出鹽酸克林霉素, 總收率達(dá)到88.6%,含量不低于83%。該工藝同樣存在總雜質(zhì)含量偏高、 環(huán)境污染的問(wèn)題。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200710112238.3公開(kāi)了一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉 素的方法,采用雙三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯與酰胺反應(yīng)制備 Vilsmeier試劑。該試劑的應(yīng)用使得產(chǎn)品質(zhì)量有了較大提高,HPLC純度 >97.8%,摩爾收率78~87%,但雜質(zhì)含量不詳。本發(fā)明人重復(fù)了該專(zhuān)利 申請(qǐng)的實(shí)施例,測(cè)得雜質(zhì)7-表克林霉素的含量為0.8~1.0%,仍然較高, 不能滿(mǎn)足高端客戶(hù)的需求。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200710071197.8公開(kāi)了一種鹽酸克林霉素乙醇化物 的制備方法,將鹽酸林可霉素、氯仿、DMF、固體光氣及抗氧劑混合, 在50~80℃下反應(yīng)15~40小時(shí),水解,氯仿萃取,50~75℃下濃縮有機(jī)相 除去氯仿,得到克林霉素游離堿,再加入無(wú)水乙醇進(jìn)行結(jié)晶,得到鹽酸 克林霉素乙醇化物,收率87~93%,雜質(zhì)含量不詳。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200710194916.5公開(kāi)了一種鹽酸克林霉素的制備 方法,氯代試劑選自POCl3、SOCl2和COCl2,采用-5~120℃的階梯反應(yīng), 優(yōu)選-5~5℃反應(yīng)3小時(shí),再在25~50℃反應(yīng)3~7小時(shí),然后在50~70℃反 應(yīng)3小時(shí),于低級(jí)醇中結(jié)晶出鹽酸克林霉素醇化物,經(jīng)干燥轉(zhuǎn)晶得到鹽 酸克林霉素。收率84%,雜質(zhì)含量不詳。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN201010200802.9公開(kāi)了一種鹽酸克林霉素的制備方法,鹽酸林可霉素、DMF、抗氧劑與固體光氣在低鹵代烷中進(jìn)行氯代反應(yīng),30~50℃下反應(yīng)20~50小時(shí),最后步驟直接將克林霉素游離堿與鹽酸成鹽,得到鹽酸克林霉素。該工藝的7-表克林霉素含量≤0.2%,但反應(yīng) 時(shí)間長(zhǎng),固體光氣用量大,本發(fā)明人重復(fù)實(shí)驗(yàn)測(cè)得鹽酸克林霉素成品的 HPLC純度<97%,原料鹽酸林可霉素反應(yīng)不完全,含量>2%。

總的看來(lái),鹽酸克林霉素現(xiàn)有的制備方法仍存在不足,產(chǎn)品純度有待進(jìn)一步提高,相關(guān)物質(zhì)含量偏高,不能滿(mǎn)足高端客戶(hù)的要求。并且鹽酸克林霉素是合成克林霉素磷酸酯、克林霉素棕櫚酸酯的原料,改善其質(zhì)量對(duì)確保用藥安全非常重要。因此改進(jìn)鹽酸克林霉素的制備工藝很有必要。

CN201310124267.7提供一種高品質(zhì)鹽酸克林霉素的制備方法。

本發(fā)明提供的鹽酸克林霉素的制備方法,包括以下步驟:

(1)使鹽酸林可霉素與Vilsmeier試劑進(jìn)行氯代反應(yīng),得到含有鹽酸克林霉素粗品的反應(yīng)液;

(2)將上述反應(yīng)液經(jīng)水解、萃取、濃縮得到克林霉素游離堿,再將所述克林霉素游離堿于90~120℃保溫20~120分鐘;

(3)在體積百分比濃度為90%~95%的乙醇水溶液中,所述克林霉素游離堿經(jīng)成鹽反應(yīng),得到鹽酸克林霉素乙醇化物;

(4)將所述鹽酸克林霉素乙醇化物脫醇,制得所述鹽酸克林霉素。

相比現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明鹽酸克林霉素的制備方法具有顯著優(yōu)點(diǎn),通過(guò)工藝優(yōu)化,有效控制并顯著減低了雜質(zhì)含量,獲得了高品質(zhì)產(chǎn)品,鹽酸克林霉素成品的HPLC純度高達(dá)99.5%以上,總雜質(zhì)含量<0.5%,單一雜質(zhì)含量均<0.1%,尤其是7-表克林霉素含量<0.1%,4-氯克林霉素未檢出。本發(fā)明的方法適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

藥理毒理[2]

?本品的抗菌譜與林可霉素相同,抗菌活性較林可霉素強(qiáng)4~8倍。本品對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性球菌有較高抗菌活性,如葡萄球菌屬(包括耐青霉素及甲氧西林敏感株)、溶血性鏈球菌、草綠鏈球菌、肺炎鏈球菌等。對(duì)厭氧菌亦有良好的抗菌作用,擬桿菌屬、梭形桿菌屬、放線菌屬、消化球菌、消化鏈球菌等大多均對(duì)本品敏感。本品作用于敏感菌核糖體的50S亞基,阻止肽鏈的延長(zhǎng),從而抑制細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成,一般系抑菌劑,但在高濃度時(shí),對(duì)某些細(xì)菌也具有殺菌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)[2]

?本品口服后不被胃酸破壞,在胃腸道內(nèi)迅速吸收,空腹口服的生物利用度為90%,進(jìn)食不影響其吸收??诜肆置顾?50mg、300mg及600mg后的血藥峰濃度(Cmax)分別約為2.5mg/L、4mg/L及8mg/L,達(dá)峰時(shí)間為0.75~2小時(shí)。本品的蛋白結(jié)合率高,為92%~94%。除腦脊液外,本品廣泛分布于體液及組織中,在骨組織中亦可達(dá)較高濃度,在膽汁及尿液中可達(dá)高濃度,也能透過(guò)胎盤(pán),進(jìn)入胎兒循環(huán)。本品在肝臟代謝,部分代謝物具抗菌活性。約10%給藥量以活性成分由尿排出,3.6%以活性成分由糞便排出。血消除半衰期(t1/2)成人為2.4~3.0小時(shí),兒童為2.5~3.4小時(shí)。腎衰竭及嚴(yán)重肝臟損害者t1/2略有延長(zhǎng)(3~5小時(shí))。多次給藥未見(jiàn)藥物蓄積現(xiàn)象。血透及腹透不能清除克林霉素。

適應(yīng)癥[2]

?本品適用于由鏈球菌屬、葡萄球菌屬及厭氧菌等敏感菌株所致的下述感染:中耳炎、鼻竇炎、化膿性扁桃體炎、肺炎;皮膚軟組織感染;在治療骨和關(guān)節(jié)感染、腹腔感染、盆腔感染、膿胸、肺膿腫、骨髓炎、敗血癥等疾病時(shí),可根據(jù)情況單用或與其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。

不良反應(yīng)[2]

?1.胃腸道反應(yīng):包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀;嚴(yán)重者有腹絞痛、腹部壓痛、嚴(yán)重腹瀉(水樣或膿血樣),伴發(fā)熱、異常口渴和疲乏(假膜性腸炎)。腹瀉、腸炎和假膜性腸炎等可出現(xiàn)于治療中或停藥后。

2.過(guò)敏反應(yīng):通常以輕到中度的麻疹樣皮疹最為多見(jiàn),其次為水皰樣皮疹和蕁麻疹,偶見(jiàn)多形紅斑,剝脫性皮炎,部分表現(xiàn)為Stevens-Johnson綜合征。

3.可出現(xiàn)肝功能異常、腎功能異常,偶見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少和嗜酸性粒細(xì)胞增多等。

藥物相互作用[2]

?1.可增強(qiáng)吸入性麻醉藥的神經(jīng)肌肉阻斷現(xiàn)象,導(dǎo)致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或麻痹(呼吸暫停),在手術(shù)中或術(shù)后同用時(shí)應(yīng)注意。以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。

2.與抗蠕動(dòng)止瀉藥、含白陶土止瀉藥同用:克林霉素在療程中,甚至在療程后數(shù)周有引起伴嚴(yán)重水樣腹瀉的偽膜性腸炎可能。因可使結(jié)腸內(nèi)毒素延遲排出,從而導(dǎo)致腹瀉延長(zhǎng)和加劇,故抗蠕動(dòng)止瀉藥不宜同用。含白陶土止瀉藥和克林霉素同時(shí)口服,后者的吸收將顯著減少,故兩者不宜同時(shí)服用,須間隔一定時(shí)間(至少2小時(shí))。

3.本品具神經(jīng)肌肉阻斷作用,與抗肌無(wú)力藥合用時(shí)將導(dǎo)致后者對(duì)骨骼肌的效果減弱。為控制重癥肌無(wú)力的癥狀,在合用的療程中抗肌無(wú)力藥的劑量應(yīng)予調(diào)整。

4.氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品,或阻抑后者與細(xì)菌核糖體50S亞基的結(jié)合,體外試驗(yàn)顯示本品與紅霉素具拮抗作用,故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。

5.與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥合用,本品的呼吸抑制作用與阿片類(lèi)的中樞呼吸抑制作用可因累加現(xiàn)象而有導(dǎo)致呼吸抑制延長(zhǎng)或引起呼吸麻痹(呼吸暫停)的可能,故必須對(duì)病人進(jìn)行密切觀察或監(jiān)護(hù)。

6.本品可增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用,兩者應(yīng)避免合用。

注意事項(xiàng)[2]

1.患者對(duì)林可霉素過(guò)敏時(shí)有可能對(duì)克林霉素也過(guò)敏。

2.對(duì)診斷的干擾:服藥后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶可有增高。

3.下列情況應(yīng)慎用:(1)腸道疾病或有既往史者,特別如潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)腸炎。(2)肝功能減退。(3)腎功能?chē)?yán)重減退。

4.為防止急性風(fēng)濕熱的發(fā)生,用克林霉素治療溶血性鏈球菌感染時(shí)的療程,至少為10日。

5.用藥期間須密切注意大便次數(shù),如出現(xiàn)排便次數(shù)增多,應(yīng)注意假膜性腸炎的可能,須及時(shí)停藥并作適當(dāng)處理。

6.處理克林霉素所致的假膜性腸炎,輕癥單獨(dú)停藥可望有效,中等至重癥患者需糾正水、電解質(zhì)紊亂。如經(jīng)上述處理,病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)時(shí),則應(yīng)給甲硝唑口服250~500mg,一日3次。如復(fù)發(fā)時(shí)可再用甲硝唑口服,仍無(wú)效時(shí)可改用萬(wàn)古霉素(或去甲萬(wàn)古霉素)口服,成人一日0.5~2.0g, 分3~4次服用。

7.腎功能減退患者(除重度減退者外),本品用量一般無(wú)需減少?;颊哂袊?yán)重腎功能和(或)肝功能減退,采用本品時(shí)需作血清藥物濃度監(jiān)測(cè)。

8.本品偶可引起對(duì)本品不敏感的微生物過(guò)度增生,特別是真菌,所以應(yīng)用時(shí)需注意二重感染的發(fā)生。

主要參考資料

[1] CN201310124267.7 一種鹽酸克林霉素的制備方法

[2] 鹽酸克林霉素膠囊說(shuō)明書(shū)

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