背景及概述[1]
鹽酸克林霉素，化學(xué)名為(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳糖吡喃糖苷鹽酸鹽。克林霉素是林可霉素的7位羥基被氯原子取代得到的半合成衍生物，為林可酰胺類(lèi)抗生素。其抗菌譜與林可霉素相同，抗菌活性較林可霉素強(qiáng)4～8倍，吸收快而完全。適用于厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染；并常與其他抗菌藥物聯(lián)合用于腹腔感染及盆腔感染的治療?？肆置顾丿熜Т_切，已被多國(guó)藥典收錄。臨床應(yīng)用的克林霉素有其鹽酸鹽、磷酸酯和棕櫚酸酯，其中鹽酸克林霉素有口服劑和注射劑。
制備[1-4]
報(bào)道一、
依次將90kg氯仿、16kgDMF和10kg鹽酸林可霉素（HPLC純度99.6%）加入到反應(yīng)釜中，冷卻到0℃，分批加入10kg固體光氣，加入時(shí)控制釜內(nèi)溫度不超過(guò)15℃，然后升溫到40℃反應(yīng)15小時(shí)，再在65℃反應(yīng)3小時(shí)。HPLC檢測(cè)反應(yīng)體系中鹽酸林可霉素的含量小于1.0%，反應(yīng)完畢。
將上述反應(yīng)液冷卻到20℃，滴加10%的氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH為9，體系溫控不超過(guò)30℃，保溫2小時(shí)，靜置分層，水相用70kg氯仿萃取一次，合并有機(jī)相，用20L水洗一次，有機(jī)相在80℃以下真空濃縮至無(wú)液滴出現(xiàn)，得到克林霉素游離堿。然后將該克林霉素游離堿升溫到120℃保溫20分鐘，殘余物冷卻到60℃，加入到40L體積百分比濃度為90%的乙醇水溶液中，通氯化氫氣體至pH=2，降溫到10℃，保溫1小時(shí)，過(guò)濾，用體積百分比濃度為90%的乙醇水溶液洗滌，真空干燥，得到鹽酸克林霉素乙醇化物10.5kg。
將所得的鹽酸克林霉素乙醇化物溶于21L水，在60℃以下真空濃縮，去除乙醇，蒸出溶劑19kg時(shí)停止?jié)饪s，加入20L丙酮溶解，趁熱壓濾，濾液加入到80L丙酮中，析出鹽酸克林霉素，過(guò)濾，濾餅在70℃真空干燥10小時(shí)，得到鹽酸克林霉素8.9kg，摩爾收率：85.7%。
HPLC純度：鹽酸克林霉素成品：99.6%；7-表克林霉素：0.05%，4-氯克林霉素：未檢出。
1H-NMR數(shù)據(jù)：(500MHz,DMSO-d6)δ:0.86(t,3H),1.28(m,2H),1.33(d,3H),1.40(m,2H),2.02(s,3H),2.02,2.18(m,2H),2.20(m,1H),2.89,3.63(d,2H),2.88(s,3H),3.38(m,1H),3.78(d,1H),3.90(m,1H),4.10(d,1H),4.22(d,1H),4.43(d,1H),4.49(d,1H),5.19(d,1H),8.17(d,1H),9.81(s,1H)。
報(bào)道二、
A、按照醇合物的合成工藝投林可霉素45g進(jìn)行氯代反應(yīng)得到鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液300ml，冷卻至30℃，加入純化水100ml攪拌洗滌30分鐘,靜置分出有機(jī)相；
B、洗滌后的有機(jī)相按體積比1：4加入純化水，保持30?35℃滴加濃鹽酸調(diào)PH值至2，攪拌30分鐘，靜置分層；
C、分出的水相30?35℃中按質(zhì)量比500：1加入活性炭脫色1小時(shí)，過(guò)濾；
D、濾液上樹(shù)脂吸附后，用去離子水上柱水洗24小時(shí)，用水量為樹(shù)脂體積的5倍；
E、水洗完畢，用質(zhì)量濃度95%以上的甲醇解吸，收集解析液；
F、解析液在?0.07Mpa，40℃減壓濃縮至料液變干，無(wú)餾分滴出為止；
G、向濃干的料中加入180ml的丙酮，55?58℃下攪拌至澄清；
H、緩慢攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)PH值至2?2.5；
I、8℃/小時(shí)降溫至0?5℃，保溫2小時(shí)過(guò)濾，濾渣用冰丙酮洗滌，60?62℃烘干，得鹽酸克林霉素干粉44.2g。
高效液相色譜檢測(cè)結(jié)果：總雜0.66％，林可0.03％，克林B0.21%，差向異構(gòu)0.30％；
報(bào)道三、
一種鹽酸克林霉素的的制備方法，包括以下步驟：
(1)在反應(yīng)器中加入12kgN，N-二甲基甲酰胺及35L氯仿、35L二氯乙烷，攪拌冷卻至-2℃以下，控制溫度為0℃，加入抗氧化劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.1kg，并分批加入固體三光氣7.4kg，0℃下保溫反應(yīng)3h，控制溫度為0℃，分批加入鹽酸林可霉素7.2kg，之后以10℃/h的升溫速率升溫至20～25℃，保溫反應(yīng)2h，以10℃/h的升溫速率升溫至35℃，保溫反應(yīng)2h，以8℃/h的升溫速率升溫至45℃，保溫反應(yīng)3h，以6℃/h的升溫速率升溫至58℃，保溫反應(yīng)8h，得氯化液；
(2)將氯化液以16℃/h的降溫速率冷卻至2℃，再將其加入到20％氫氧化鈉水溶液中，調(diào)節(jié)pH值為11，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，靜置分層，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有機(jī)相，得萃取液，在將萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗至中性，有機(jī)相在不高于65℃下真空濃縮至無(wú)液滴出現(xiàn)，得克林霉素游離堿；
(3)將克林霉素游離堿降至60℃，緩慢滴加氯化氫飽和乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH至2，滴加完后靜置結(jié)晶2h，攪拌降溫至3℃，停止攪拌，靜置結(jié)晶3h，經(jīng)離心洗滌得鹽酸克林霉素醇合物；
(4)將所述鹽酸克林霉素乙醇化物溶解于15L水中，真空濃縮，去除乙醇，蒸出溶劑13.5L時(shí)停止?jié)饪s，殘余物加入15L丙酮溶解，然后將此丙酮水溶液加入到60L丙酮中，結(jié)晶，過(guò)濾、真空干燥，得到所述鹽酸克林霉素6.6kg，摩爾收率為88.1％，鹽酸克林霉素成品HPLC純度為99.6％。
報(bào)道四、
(1)氯代反應(yīng)：取鹽酸林可霉素80十億、二氯甲烷800Kg、固體光氣[二(三氯甲基)碳酸酯]100Kg、DMF150Kg、抗氧劑即四[β?(3，5?二叔丁基?4?羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯2Kg，將上述五種物質(zhì)進(jìn)行混合，在30～50℃下，保溫反應(yīng)24小時(shí)，再降溫至0～10℃；
(2)水解反應(yīng)：取氫氧化鈉100Kg、水1200Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產(chǎn)物中，在20～40℃下，保溫水解6小時(shí)；
(3)成鹽反應(yīng)：分層、水洗步驟(2)得到的克林霉素游離堿，濃縮出二氯甲烷，加入丙酮750Kg、水15Kg、鹽酸18Kg，在0～20℃下，攪拌結(jié)晶，得鹽酸克林霉素濕品；
(4)烘干，得干品鹽酸克林霉素80Kg，重量收率100％，雜質(zhì)含量表克林≤0.2％。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201310124267.7一種鹽酸克林霉素的制備方法
[2][中國(guó)發(fā)明]CN201210198102.X一種鹽酸克林霉素的制備方法
[3][中國(guó)發(fā)明]CN201610798576.6一種鹽酸克林霉素的制備方法
[4][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201010200802.9鹽酸克林霉素的合成工藝