背景及概述[1][2]
雷美替胺(ramelteon)，化學(xué)名為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b] 呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是由日本武田制藥公司研發(fā)的新型褪黑激素受體 激動劑。2005年9月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名Rozerem，可用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效。本品能選擇性激動褪黑激素1型受體和2型受體(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快 動眼睡眠(REW)，從而減少失眠。雷美替胺口服起效快、作用時(shí)間長、不良反應(yīng)少，是首個(gè)沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物。
中間體制備[1]
(S)-2-(1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺是雷美替胺的一個(gè)重要中間體。CN201410682583.0提供了一種雷美替胺中間體的合成方法，該方法操作簡便、質(zhì)量可靠、產(chǎn)物光學(xué)純度高，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種雷美替胺中間體的拆分方法，包括以下步驟：
(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺與 拆分試劑L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有機(jī)溶劑中在20-100℃下進(jìn)行成鹽反應(yīng)， 得到雷美替胺中間體化合物(II)的粗品；及
(2)將雷美替胺中間體化合物(II)的粗品在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，再在 堿的作用下解離，得到目標(biāo)產(chǎn)物雷美替胺中間體化合物(II)；
制備[2]
已有文獻(xiàn)報(bào)道雷美替胺的合成主要有三條路線：
綜上所述，在已報(bào)道的三條工藝路線中，關(guān)鍵的起始中間體均為2-(1,6,7,8-四氫-2H- 茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺鹽酸鹽，三條路線的區(qū)別在于手性中心的構(gòu)建不同。路線一采用不對稱氫化的方法，路線二采用手性拆分的方法，路線三采用手性柱色譜分離的方法。
其中路線一不對稱氫化所用的手性催化試劑價(jià)格比較昂貴，且對氫化操作的要求較為苛刻，工藝穩(wěn)定性差；采用路線二手性拆分的方法，所使用的手性拆分試劑價(jià)格便宜，且操作較為簡便，比較適合工業(yè)化放大生產(chǎn)；路線三采用手性柱色譜分離僅適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的樣品制備， 對操作人員要求高，工業(yè)化較為困難。路線二的手性拆分有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是仍然需要其他步驟配合，來改善成品的質(zhì)量，提高純度和收率。
CN201510010156.2提供一種雷美替胺的制備方法，此工藝主要有氫化反應(yīng)、手性拆分、?；磻?yīng)三個(gè)反應(yīng)步驟，
步：氫化反應(yīng)
以2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺鹽酸鹽為起始原料，以Pd-C作為催化劑，催化氫化得到2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽即中間體 -1；
第二步：手性拆分
中間體-1經(jīng)L-(-)-二苯甲酰酒石酸鹽手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并 [5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸鹽即中間體-2；
將中間體-2粗品加入反應(yīng)釜中，加入甲醇和乙腈，得到中間體-2一次精制品，重復(fù)以上精制步驟直至樣品檢測合格；
第三步：?；磻?yīng)
中間體-2與丙酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)得到雷美替胺；
制劑[3]
雷美替胺口崩片的制備工藝如下：為適應(yīng)不同的生產(chǎn)工藝要求，可 采用粉末直接壓片法和干法制粒法：
(1) 粉末直接壓片法
將主藥雷美替胺研細(xì)過80目篩，崩解劑過100目篩，羥丙基甲基纖維素、粘合劑、填充劑分別過60目篩，按量分別稱取并按上述順序依次加入步驟一中的混合藥物中混勻；向步驟二中所得混合藥物中加入處方量的潤滑劑，過篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測，確定片重后采 用直接壓片技術(shù)壓片，即得；采用該方法制得的口崩片，其崩解時(shí)限為 10～45s，15min 時(shí)在水中的溶出量大于 85％；
(2) 干法制粒壓片法
將主藥、乳糖、淀粉、崩解劑、羥丙基甲基纖維素、干粘合劑、矯味劑按重量分別稱取并按照上述順序依次加入，過篩混勻，壓片，過18目篩干法制粒；向上述所得的藥物中加入處方量的潤滑劑，過篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測，確定片重后壓片即得采用該方法制得的口崩片， 其崩解時(shí)限為 10～45s，15min 時(shí)在水中的溶出量大于 85％；
采用上述兩種常規(guī)方法制得的雷美替胺口崩片，片重150mg，硬度 20～40N，脆碎度小于 0.5％；上述雷美替胺口崩片制備中，為確保原輔料混合均勻，對輔料進(jìn)行了粒度測定。最終在確?？诟屑氨澜獾那疤嵯?，根據(jù)粒度范圍確定各輔料的加入順序。
主要參考資料
[1] CN201410682583.0 雷美替胺中間體的拆分方法
[2] CN201510010156.2 一種雷美替胺的制備方法
[3] CN201610505210.5 一種雷美替胺口崩片及其制備方法