簡述

GRAPIPRANT是一種特殊的EP4受體拮抗劑，具有潛在的鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性。EP4受體通常會與前列腺素E2（PGE2）結(jié)合，產(chǎn)生與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和炎癥。通過服用GRAPIPRANT可以處理由骨關(guān)節(jié)炎引起的輕度至中度疼痛，常用于9個月齡以上的狗的治療。但需要注意的是，服用GRAPIPRANT可能會造成一些不良反應(yīng)，例如嘔吐、糞便變軟、腹瀉和厭食癥狀等。

藥理作用

在服用GRAPIPRANT后，它可以選擇性地結(jié)合并抑制前列腺素E2（PGE2）的結(jié)合，防止EP4受體的激活。通過抑制PGE2-EP4受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，進(jìn)一步防止PGE2-EP4信號通路過度激活導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞增殖。此外，GRAPIPRANT的使用還可通過阻止白細(xì)胞介素-23（IL-23）的產(chǎn)生和IL-23介導(dǎo)的Th17細(xì)胞的擴(kuò)增來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[2]。

分析方法

為了開發(fā)一種簡單靈敏的方法來定量犬血漿中的GRAPIPRANT，研究人員就分析方法進(jìn)行了優(yōu)化研究，最終確定流動相由乙腈：醋酸銨（20mM）溶液組成，pH 4（70:30，v/v），流速為1mL/min。通過Synergi Polar RP 80A分析柱（150mm×4.6mm）以等度模式洗脫GRAPIPRANT和IS（胃復(fù)安）。檢測最佳激發(fā)和發(fā)射波長分別為320和365nm，使用三氯甲烷從血漿中提取GRAPIPRANT，回收率為88.1±10.22%，定量下限（LLOQ）為10ng/mL。HPLC-MS實(shí)驗(yàn)證實(shí)，色譜運(yùn)行具有特異性，在分析物和IS的保留時間沒有干擾峰，證實(shí)其是一種使用HPLC-FL檢測血漿中GRAPIPRANT的簡單有效的方法，可能對未來的藥代動力學(xué)研究有用[1]。

有關(guān)研究

以36只9個月大的比格犬（雌雄不限）作為實(shí)驗(yàn)材料，研究實(shí)驗(yàn)犬每天口服GRAPIPRANT的安全性。將實(shí)驗(yàn)犬分組，每組包含每種性別的4只狗（即每組8只狗）分別通過口服灌胃給予GRAPIPRANT0、1、6或50mg/kg（總體積，5mL/kg），每24小時一次，持續(xù)9個月。其中灌注50mg/kg的組中4只實(shí)驗(yàn)犬在治療結(jié)束后（恢復(fù)期）再監(jiān)測30天。所有實(shí)驗(yàn)犬在治療開始前（基線）和治療后定期接受眼科、心電圖和實(shí)驗(yàn)室評估，記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究結(jié)束時，對實(shí)驗(yàn)犬進(jìn)行安樂死，以進(jìn)行尸檢和組織學(xué)評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有實(shí)驗(yàn)犬在治療期間均保持臨床正常，食欲或行為舉止沒有明顯變化。在所有組別中都觀察到嘔吐和偶爾含血的軟性或粘液性糞便，總體而言，臨床病理結(jié)果仍在基線范圍內(nèi)。此外，還檢測到血清總蛋白和白蛋白濃度與藥物相關(guān)的變化，但差異很小。除了50mg/kg組中1只實(shí)驗(yàn)犬的回腸出現(xiàn)輕度粘膜再生外，組織樣本中未檢測到與藥物相關(guān)的大體或微觀病理變化。也就是說，長期口服GRAPIPRANT對狗是安全的[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] Giorgi M .Detection and quantification of the selective EP4 receptor antagonist CJ-023423 (grapiprant) in canine plasma by HPLC with spectrofluorimetric detection[J].Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 2015, 118(s 3–4):251.DOI:10.1016/j.jpba.2015.11.004.

[2] Papich M .Grapiprant[J].Papich Handbook of Veterinary Drugs, 2020.DOI:10.32388/7kvtr8.

[3] Rausch-Derra L C , Huebner M , Rhodes L .Evaluation of the safety of long-term, daily oral administration of grapiprant, a novel drug for treatment of osteoarthritic pain and inflammation, in healthy dogs[J].American journal of veterinary research, 2015.DOI:10.2460/ajvr.76.10.853.