背景及概述^[1]

鹽酸布比卡因是酰胺型局部麻醉藥，一般用于神經(jīng)阻滯麻醉、局部浸潤(rùn)麻醉和硬膜外麻醉。其作用機(jī)制與酰胺型局麻藥相似，即藥物先與血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)肝臟代謝，再經(jīng)腎臟從小便排出。其特點(diǎn)是：(1)麻醉力較強(qiáng)(約為卡波卡因的4倍)；(2)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(一般達(dá)5小時(shí)左右，最長(zhǎng)可達(dá)10小時(shí)以上)；(3)對(duì)呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)影響較少；(4)孕婦使用本品不易擴(kuò)散而影響胎兒。在國(guó)外本品已是一種比較成熟的產(chǎn)品(已收入1973年版英國(guó)藥典)，關(guān)于其合成的文獻(xiàn)報(bào)道也比較豐富，在國(guó)內(nèi)的許多文獻(xiàn)報(bào)道中也詳細(xì)的介紹了其的合成路線。本發(fā)明主要涉及到其最后一步烴化反應(yīng)和成鹽的反應(yīng)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的烴化反應(yīng)大部分是在溶劑DMF中進(jìn)行，反應(yīng)完成后加入到冰水中，得到布比卡因堿，成鹽反應(yīng)都是將布比卡因堿溶于異丙醇中，然后通氯化氫氣體，過(guò)濾得到鹽酸布比卡因。或者在DMF中反應(yīng)完畢直接加稀鹽酸，降溫結(jié)晶得到鹽酸布比卡因?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法的缺點(diǎn)是DMF使用量大，回收困難，造成生產(chǎn)成本偏高。

藥理作用^[2]

鹽酸布比卡因?yàn)轷０奉?lèi)長(zhǎng)效局麻藥，其麻醉時(shí)間比鹽酸利多卡因長(zhǎng)2～3倍，彌散度與鹽酸利多卡因相仿。對(duì)循環(huán)和呼吸的影響較小，對(duì)組織無(wú)刺激性，不產(chǎn)生高鐵血紅蛋白血癥，常用量對(duì)心血管功能無(wú)影響，用量大時(shí)可致血壓下降，心率減慢。無(wú)明顯的快速耐受性。

藥動(dòng)學(xué)^[2]

一般在給藥后5～10min作用開(kāi)始，15～20min達(dá)高峰，維持3～6h或更長(zhǎng)時(shí)間。本品血漿蛋白結(jié)合率約95%。大部分經(jīng)肝臟代謝后經(jīng)腎臟排泄，僅約5%以原形隨尿排出。

適應(yīng)癥^[2]

用于局部浸潤(rùn)麻醉、周?chē)窠?jīng)阻滯和椎管內(nèi)阻滯。

用法用量^[2]

注射給藥

(1)臂叢神經(jīng)阻滯，0.25%溶液，20～30ml或0.375%，20ml(50～75mg)。

(2)骶管阻滯，0.25%，15～30ml(37.5～75mg)，或0.5%，15～20ml(75～100mg)。

(3)硬脊膜外腔間隙阻滯，0.25%～0.375%可以鎮(zhèn)痛，0.5%可用于一般的腹部手術(shù)等。

(4)局部浸潤(rùn)，總用量一般以175～200mg(0.25%，70～80ml)為限，24h內(nèi)分次給藥，一日極量400mg。小兒用0.1%濃度。

(5)交感神經(jīng)節(jié)阻滯，總用量50～125mg(0.25%，20～50ml)。

(6)蛛網(wǎng)膜下隙阻滯，常用量5～15mg，并加10%葡萄糖注射液成高密度液或用腦脊液稀釋成近似等密度液。

不良反應(yīng)^[2]

少數(shù)患者可出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、尿潴留及心率減慢等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可靜注麻黃堿或阿托品。過(guò)量或誤入血管可產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，一旦發(fā)生心肌毒性幾無(wú)復(fù)蘇希望。

注意事項(xiàng)^[2]

(1)對(duì)本品過(guò)敏者禁用。年齡<12歲的患兒慎用。

(2)本品毒性較利多卡因大4倍，尤其是心臟毒性更應(yīng)注意，其引起循環(huán)衰竭和驚厥的比值較小，心臟毒性癥狀出現(xiàn)較早，往往循環(huán)衰竭與驚厥同時(shí)發(fā)生，一旦心臟停搏，復(fù)蘇甚為困難。

(3)使用時(shí)不得過(guò)量，過(guò)量可致高血壓、抽搐、心搏驟停、呼吸抑制及驚厥。

藥物相互作用^[2]

與堿性藥物配伍會(huì)產(chǎn)生沉淀而失效。

劑型規(guī)格^[2]

鹽酸布比卡因注射液：①5ml∶12.5mg，②5ml∶25mg，③2ml∶15mg，④5ml∶37.5mg。

制備^[3]

一種鹽酸布比卡因的制備方法，包括如下步驟：

(1)制備N(xiāo)-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺

具體步驟為：在三頸燒瓶中加入2-哌啶甲酸，甲苯室溫下通氯化氫氣體1小時(shí)，將混合物加熱至55℃，在2小時(shí)內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯溶液，保溫反應(yīng)5小時(shí)，滴加2，6-二甲基苯胺的甲苯溶液，55℃反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，甲苯洗滌，濾餅溶解于水中，用20％的NaOH調(diào)至pH為5.5，甲苯萃取，回收有機(jī)相中的2，6-二甲基苯胺，水相調(diào)至pH為11，甲苯萃取，分層，蒸去溶劑，得白色固體，再用石油醚洗滌，過(guò)濾，干燥制得N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺BBKY-2；

(2)制備鹽酸布比卡因

具體步驟為：在三頸燒瓶中加入N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺BBKY-2、n-BUBr、碳酸鉀和二甲基甲酰胺DMF，90℃反應(yīng)1.5小時(shí)后倒入100ml的冰水中，過(guò)濾，干燥得布比卡因；將布比卡因溶于異丙醇中，通入氯化氫氣體成鹽，過(guò)濾，干燥，制得鹽酸布比卡因。

主要參考資料

[1] CN201610539465.3一種鹽酸布比卡因的制備工藝

[2] 國(guó)家基本藥物用藥手冊(cè)

[3] CN201710604263.7一種鹽酸布比卡因的制備方法