背景及概述^[1][2][3]

芳基硼酸與芳基鹵代物在金屬鈀配合物作用下進(jìn)行的Suzuki反 應(yīng)已廣泛應(yīng)用于芳烷基化反應(yīng)，但由于存在硼酸基與硼酸基、硼酸基與羥基之間的氫鍵締合作用，產(chǎn)品純度很低。進(jìn)來有研究表明，硼酸酯(如頻哪醇酯)也可直接用于Suzuki反應(yīng)。而要合成頻哪醇酯最常用的方法就是用鹵代物和聯(lián)硼酸頻哪醇酯。所以目前聯(lián)硼酸頻哪醇酯在有機(jī)合成中的作用越來越重要。近年來關(guān)于聯(lián)硼酸頻哪醇酯的研究主要集中在Suzuki反應(yīng)的應(yīng)用上?，F(xiàn)階段報道的聯(lián)硼酸頻哪醇酯的合成方法主要有兩種：方法一是以三溴化硼、二甲胺和頻哪醇為起始原料，經(jīng)過取代， 偶聯(lián)，酯化制備，其中三溴化硼價格較貴，導(dǎo)致原料成本較高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；方法二是以三氯化硼、二甲胺和頻哪醇為原料，經(jīng)取代，取代， 偶聯(lián)，酯化制備，但其工藝僅能放大到幾十克，且操作極不安全，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。因此，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的這一難題，急待找到一條原料易得，成本低廉且適合工業(yè)化生產(chǎn)的切實可行的合成路線。

應(yīng)用^[2-3]

聯(lián)硼酸頻哪醇酯在Suzuki反應(yīng)中，有反應(yīng)選擇性高，條件溫和，收率高等優(yōu)點(diǎn)，對于一些底物不穩(wěn)定或者需要提高反應(yīng)選擇性的化合物，用聯(lián)硼酸頻哪醇酯與芳基鹵代物反應(yīng)是一個很好的選擇。其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備一種烯基硼酯，包括底物銅鹽催化劑、配體、堿和聯(lián)硼酸頻哪醇酯的反應(yīng)體系中，底物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯發(fā)生烯烴脫氫硼酯化反應(yīng)。該方法在較溫和的條件下(80～100℃)實現(xiàn)簡單烯烴脫氫硼酯化反應(yīng)，并且使用該方法合成一個具有雌酚酮結(jié)構(gòu)的生物活性分子，可以進(jìn)行下一步的修飾進(jìn)而轉(zhuǎn)化成有用的藥物結(jié)構(gòu)。

2. 制備3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸頻哪醇。3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸頻哪醇酯作為一種新穎的硼酸酯類合成砌塊可以為 新藥研發(fā)提供新穎結(jié)構(gòu)，并將在含有甲基甲氧基取代苯環(huán)結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的合成研究中得到 應(yīng)用。該方法通過以下步驟實現(xiàn)：1)將銥試劑、配體、聯(lián)硼酸頻哪醇酯溶于溶劑中，攪拌至墨綠色，得到中間產(chǎn)物；2)向所述中間產(chǎn)物中加入2，3-二甲氧基甲苯，加熱回流反應(yīng)6～9h，得到目標(biāo)物的粗產(chǎn)物；3)對所述3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸頻哪醇酯的粗產(chǎn)物進(jìn)行濃縮、旋干，經(jīng)色譜柱分離得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸頻哪醇酯。本發(fā)明通過采用商業(yè)易得的2，3-二甲氧基甲苯和聯(lián)硼酸頻哪醇酯作為起始原料合成3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸頻哪醇酯，制備方法簡單，分離方便，產(chǎn)率高，選擇性好，且使用的試劑均為常用試劑，廉價易得。

制備 ^[1]

一種聯(lián)硼酸頻哪醇酯的合成方法具體步驟如下：

1)三氨基取代：向反應(yīng)器中加入主原料二甲胺的烴類溶液，于?20～0℃滴加三氯化硼的烴類溶液，滴畢，體系升溫至5～25℃， 保溫至NMR檢測反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)畢，向體系中加入烴類溶劑，攪拌，離心，所得濾液為三(二甲基氨基)硼烷的烴類溶液，待投下一步；溶解主原料二甲胺的烴類溶劑的用量為每克主原料二甲胺2～14mL，溶解三氯化硼的烴類溶劑的用量為每克主原料二甲胺1～7mL，主原料二甲胺和三氯化硼的摩爾比為1.0∶0.17～0.3eq，反應(yīng)結(jié)束后加入的烴類溶劑的用量為每克主原料二甲胺1～5mL；

2)二氨基取代：向反應(yīng)器中加入步驟(1)制得的三(二甲基氨基)硼烷的烴類溶液，于?20～0℃滴加三氯化硼的烴類溶液，滴畢，體系升溫至5～25℃，保溫至NMR檢測反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)畢，體系過硅藻土，所得濾液為二(二甲基氨基)氯硼烷的烴類溶液，待投下一步；溶解三氯化硼的烴類溶劑的用量為每克主原料二(二甲基氨基)氯硼 烷1～9mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和三氯化硼的摩爾比為 1.0∶0.5～1.0eq；主原料二(二甲基氨基)氯硼烷與硅藻土的重量比為 1∶0.1～1；

3)偶聯(lián)：向反應(yīng)器中加入烴類溶劑、金屬鈉，攪拌回流至金屬鈉完全融化，于85～105℃滴加上述步驟(2)制得的二(二甲基氨 基)氯硼烷的烴類溶液，滴畢，保持溫度不變至NMR檢測反應(yīng)結(jié)束； 反應(yīng)畢，體系降溫至20～40℃，過濾，濾液濃縮至無餾分得四(二甲基氨基)?二硼烷；烴類溶劑的用量為每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～10mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金屬鈉的摩爾比為 1.0∶1.0～3.0eq；

4)酯化：向反應(yīng)器中依次加入烴類溶劑、上述步驟(3)所得的 四(二甲基氨基)?二硼烷，于10～30℃滴加頻哪醇，滴畢，體系升溫至85～105℃，保持溫度不變至NMR檢測反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)畢，體系降溫至15～25℃，加水和烴類溶劑萃取，分液，所得有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾后濃縮至無餾分得到硼酸頻哪醇酯；反應(yīng)的烴類溶劑的用量為每克主原料四(二甲基氨基)?二硼烷1～10mL，主原料四(二甲基氨基)?二硼烷與頻哪醇的摩爾比為1.0∶1.5～3.0eq，水 的用量為每克主原料四(二甲基氨基)?二硼烷1～10ml，萃取的烴類溶劑的用量為每克主原料四(二甲基氨基)?二硼烷1～10mL，飽和食鹽水的用量為每克主原料四(二甲基氨基)?二硼烷1～10mL)。

主要參考資料

[1] CN201210054133.8 一種合成聯(lián)硼酸頻哪醇酯的方法

[2] CN201811236690.5一種銅催化的烯基硼酯的合成方法

[3] CN201611185633.X一種3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸頻哪醇酯的制備方法