50多年前，氨蝶呤（甲氨蝶呤的前體）及甲氨蝶呤（MTX）作為葉酸拮抗劑首次進入腫瘤化療領(lǐng)域。如今，甲氨蝶呤在RA的治療中已處于基石的地位，那么，甲氨蝶呤從最初發(fā)現(xiàn)到最終應(yīng)用于RA經(jīng)歷了怎樣的歷程？
20世紀40年代，紐約Lederle實驗室的生化學(xué)家Subbarow從肝臟提取物中純化出一種“葉酸衍生物”，并發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可通過拮抗葉酸代謝抑制腫瘤細胞的生長。此后，經(jīng)過大量動物和臨床的驗證，Subbarow終于在1947年成功合成了當(dāng)時效果最強的葉酸拮抗劑——氨蝶呤，其通過抑制二氫葉酸還原酶發(fā)揮抗葉酸代謝的作用。同年，在波士頓兒童醫(yī)院病理外科工作的Farber用氨蝶呤治療16例兒童白血病，在其中10例患者有良好效果，由此拉開了氨蝶呤治療惡性腫瘤的序幕。Farber也因此被稱為“甲氨蝶呤之父”及“腫瘤化療之父”。
1949年，紐約國王郡醫(yī)院的Gubner發(fā)現(xiàn)RA患者的結(jié)締組織具有與腫瘤細胞類似的高增殖活性和高代謝的特點，因此，Gubner想到是否可用氨蝶呤治療RA？1951年，Gubner用氨蝶呤治療了6例RA，1例PsA，劑量為1~2mg/d，治療6~21天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然部分患者在氨蝶呤治療早期，疼痛緩解不明顯，但連續(xù)服用7天后關(guān)節(jié)疼痛及腫脹減輕、晨僵好轉(zhuǎn)，并且關(guān)節(jié)外表現(xiàn)也有緩解。但是由于氨蝶呤有著嚴重的消化道潰瘍、貧血甚至出血等不良反應(yīng)，并且當(dāng)時許多專家并不認為抗腫瘤藥可能有抗炎作用，因此Gubner雖然對氨蝶呤治療RA進行了開拓性研究，但也認為鑒于氨蝶呤的副作用則應(yīng)限制其使用。
由于氨蝶呤的副作用，另一種葉酸拮抗劑——甲氨蝶呤逐漸進入人們的視野。1947年Subbarow在合成氨蝶呤不久也合成了另一結(jié)構(gòu)相似的化合物——甲氨蝶呤，但由于甲氨蝶呤葉酸拮抗效果相對氨蝶呤弱而未投入臨床。直到1956年Hertz首次發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤能治療絨毛膜癌。由此，甲氨蝶呤開始用于腫瘤治療。1958年和1960年，Edmundson和Bennett分別發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤療效弱于氨蝶呤，但不良反應(yīng)遠小于氨蝶呤，此后大量試驗證實了甲氨蝶呤的安全性及有效性。因此，氨蝶呤逐漸被甲氨蝶呤取代而退出了歷史舞臺。
1967年，Hoffmeister采用“甲氨蝶呤 15mg 肌內(nèi)注射每周1次”治療RA取得了較好的療效，但直到1971年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準甲氨蝶呤治療銀屑病后才在Arthritis Rheumatism上以短篇的形式發(fā)表研究結(jié)果。至此，甲氨蝶呤作為慢作用抗風(fēng)濕藥治療RA的大門正式開啟。隨后，Hoffmeister醫(yī)生將以前的結(jié)果進行整理以及擴大受試者樣本，終于在1983年在AmericanJournal of Medicine上發(fā)表了15年來在采用單次15mg 甲氨蝶呤沖擊治療78例難治性RA患者的研究結(jié)果，即服用甲氨蝶呤1個月后患者的關(guān)節(jié)癥狀即可緩解，且肌內(nèi)注射與口服的療效基本相同。
之后，許多學(xué)者開始進行了一系列短期的隨機雙盲試驗驗證甲氨蝶呤的療效，而最有影響力的是Weinblatt的結(jié)果。他于1985年在NEJM上的發(fā)表了一項為期24周的治療與觀察研究的結(jié)果。他采用前6周7.5mg 每周1次、后6周15mg 每周1次予以治療（給藥方法為2.5mg 每12小時），發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤組的RA患者明顯緩解，且安慰劑組在12周后換為甲氨蝶呤仍能獲得持續(xù)的緩解。隨后，他繼續(xù)延長觀察期明確了甲氨蝶呤長期治療的安全性及有效性。終于，在1988年，F(xiàn)DA批準甲氨蝶呤用于治療RA。Weinblatt至今仍活躍在風(fēng)濕病領(lǐng)域，并和Williams、Willkens等分別進行了隨機雙盲試驗比較了甲氨蝶呤與金諾芬、硫唑嘌呤等療效，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤的療效及安全性均優(yōu)于金諾芬及硫唑嘌呤。由此，確定了甲氨蝶呤為RA的一線治療藥物。
現(xiàn)在甲氨蝶呤治療服用葉酸以減輕不良反應(yīng)已成為共識。但是，甲氨蝶呤通過拮抗葉酸而發(fā)揮療效，那么補充葉酸又是否會減輕甲氨蝶呤的療效？葉酸的劑量又是如何被確定的呢？1988年，Tishler按照治療腫瘤時補充葉酸的劑量（45mg 每周1次）對7例RA患者治療時發(fā)現(xiàn)，他們的胃腸道反應(yīng)明顯減輕，但是甲氨蝶呤的療效也有所減弱。隨后，Morgan醫(yī)生分別在1990年和1993年在RA患者中進行了一項為期6個月和12個月的隨機試驗，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，每天補充1mg葉酸的RA患者胃腸道副反應(yīng)明顯減輕，耐受性明顯提高，并且5mg每周1次及27.5mg每周1次進行比較，發(fā)現(xiàn)5mg每周1次的患者甲氨蝶呤的副反應(yīng)最少，并且該劑量并不影響甲氨蝶呤的療效。最終確定了甲氨蝶呤治療時的葉酸補充量推薦為5mg每周1次。
如上所述，甲氨蝶呤從發(fā)現(xiàn)到真正確立在RA治療中的地位經(jīng)歷了50多年的風(fēng)雨歷程。近年來，各國風(fēng)濕指南均已將甲氨蝶呤定位為治療RA的錨定藥（anchor drug）和聯(lián)合治療的基石。即一旦確診并需要用藥，除非有禁忌證，甲氨蝶呤應(yīng)是首選藥物之一。