甲氨蝶呤（methotrexate）作為經(jīng)典的免疫抑制劑，是氨蝶呤的衍生物，氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，最初用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。甲氨蝶呤用于治療銀屑病有五十多年的歷史。根據(jù)全球范圍內(nèi)的指南，甲氨蝶呤目前是銀屑病的一線系統(tǒng)治療藥物，用于中、重度銀屑病以及關(guān)節(jié)炎型、泛發(fā)性膿皰型及紅皮病型銀屑病的治療。

1. 劑量選擇

劑量選擇甲氨蝶呤的使用劑量可從一周5~25 mg 不等。不同指南推薦以及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、患者依從性有所不同。小劑量使用可能有助于提高患者服藥依從性。一般患者初始劑量為一周5~15 mg，最常用的初始劑量為一周7.5 mg。對(duì)于體弱患者，如老年人或腎功能不全者，初始劑量為一周5~7.5 mg。普遍認(rèn)為甲氨蝶呤的起效時(shí)間為4~8周，部分對(duì)治療敏感的患者可在2~4周顯效，因此建議在第8周調(diào)整劑量（增加5 mg/周）。如果在增加劑量后4~8周仍未見足夠的反應(yīng)，可進(jìn)一步逐漸增加劑量（每2~4周增加2.5 mg/周），劑量為一周25 mg。對(duì)反應(yīng)良好者應(yīng)考慮減少劑量，病情平穩(wěn)時(shí)，一般每月減少2.5 mg，直至維持劑量。維持劑量根據(jù)患者的病情而定，一般為一周2.5~7.5 mg。一項(xiàng)關(guān)于甲氨蝶呤單藥治療銀屑病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)建議口服治療初始劑量為一周10~15 mg，根據(jù)病情需要，如患者能夠耐受，可增加至一周20 mg。

2. 與經(jīng)典用藥聯(lián)合應(yīng)用

一項(xiàng)研究共納入115例泛發(fā)性膿皰型銀屑病及紅皮病型銀屑病患者以評(píng)價(jià)阿維A（acitretin）、甲氨蝶呤及兩者聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療膿皰型銀屑病有效率高于甲氨蝶呤組，聯(lián)合組治療紅皮病型銀屑病有效率高于阿維A 組和甲氨蝶呤組，且各組不良反應(yīng)無顯著差異。張超等研究比較了阿維A與甲氨蝶呤用于泛發(fā)性膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病的療效，結(jié)果顯示，阿維A與甲氨蝶呤治療此兩型銀屑病的療效相當(dāng)，但阿維A治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病效果更顯著，而甲氨蝶呤治療紅皮病型銀屑病效果更好，此外，甲氨蝶呤安全性更高。另有研究顯示阿維A聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性中、重度銀屑病的療效確切，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。張鈺研究觀察了阿維A和甲氨蝶呤治療尋常型銀屑病的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿維A起效較甲氨蝶呤更快，兩者單一應(yīng)用均有較好的療效，治療4周及8周時(shí)兩者療效無顯著差異，但阿維A的不良反應(yīng)發(fā)生率為90%，高于甲氨蝶呤的23.3%。

一項(xiàng)以膿皰型銀屑病患者為對(duì)象的研究對(duì)比了環(huán)孢素(ciclosporin) 與甲氨蝶呤的治療效果，結(jié)果顯示，兩者臨床療效無顯著差異, 而環(huán)孢素A在早期癥狀控制上優(yōu)于甲氨蝶呤，且肝功能和血常規(guī)異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低, 但高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。有學(xué)者采用甲氨蝶呤（每周10 mg口服）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，0.2~0.4 g， 每3周1次靜脈滴注）治療關(guān)節(jié)炎型銀屑病，發(fā)現(xiàn)其療效顯著且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

另有研究顯示，柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 聯(lián)合甲氨蝶呤治療關(guān)節(jié)炎型銀屑病療效優(yōu)于甲氨蝶呤單藥治療，且安全性無顯著差異。一項(xiàng)Meta分析評(píng)價(jià)環(huán)孢素A、甲氨蝶呤及阿維A治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的有效性及安全性，結(jié)果顯示，3種藥物的療效無差異；在安全性反面，環(huán)孢素A與甲氨蝶呤的不良反應(yīng)率相近，阿維A治療不良反應(yīng)發(fā)生率雖高于前兩者，但不良反應(yīng)癥狀較輕，故而推薦一般的泛發(fā)性膿皰型銀屑病治療首選阿維A，若無效則可選擇免疫抑制劑。另一項(xiàng)Meta分析評(píng)價(jià)甲氨蝶呤和阿維A治療銀屑病的療效，結(jié)果顯示，治療6周時(shí)兩者療效無顯著差異，12周時(shí)甲氨蝶呤療效優(yōu)于阿維A，且甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率低于阿維A，甲氨蝶呤與阿維A復(fù)發(fā)率比較無顯著差異。

3. 與生物制劑聯(lián)合應(yīng)用

不同生物制劑治療不同類型銀屑病各有優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，甲氨蝶呤治療中、重度斑塊型銀屑病的療效低于來氟米特(leflunomide)， 但與嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、硫唑嘌呤(azathioprine) 療效相似，與環(huán)孢素比較存在差異，此外，與TNF 拮抗劑比較，其療效低于阿達(dá)木單抗(adalimumab)、英夫利西單抗(infliximab)；甲氨蝶呤治療中、重度尋常型銀屑病的療效低于重組人Ⅱ型TNF 受體-抗體融合蛋白。但也有其他研究的結(jié)論與此結(jié)論不同。

一項(xiàng)研究采用益賽普（重組人Ⅱ型TNF 受體- 抗體融合蛋白）聯(lián)合甲氨蝶呤治療中、重度斑塊型銀屑病，聯(lián)合組銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分優(yōu)于單用益賽普組，但聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥益賽普組。另一項(xiàng)研究顯示，益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療組的有效率（90%）高于單用甲氨蝶呤組（70%）。陶洪等觀察了英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療關(guān)節(jié)炎型銀屑病的有效性及安全性，在該研究中甲氨蝶呤單藥組初始劑量為一周7.5 mg，逐漸加量至一周15~25 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組療效優(yōu)于甲氨蝶呤單藥組，且兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，有Meta 分析表明，窄帶紫外線B（narrowband ultraviolet B，NB-UVB）聯(lián)合甲氨蝶呤治療尋常型銀屑病的痊愈率高于單用NB-UVB或甲氨蝶呤，且聯(lián)合組UVB劑量低于單用UVB。

4. 甲氨蝶呤在兒童銀屑病的應(yīng)用

兒童銀屑病患者以局部治療或光療為主，病情嚴(yán)重者需全身治療。甲氨蝶呤用于兒童銀屑病治療效果良好。美國(guó)銀屑病基金會(huì)共識(shí)指出甲氨蝶呤治療兒童銀屑病的不良反應(yīng)小，可在醫(yī)師監(jiān)測(cè)下使用。使用劑量為0.2~0.4 mg/kg，每周一次口服，4~5周后療效好。目前國(guó)內(nèi)甲氨蝶呤治療兒童重度斑塊型銀屑病的臨床研究不足。有研究顯示，兒童銀屑病（平均年齡10.8 歲）經(jīng)甲氨蝶呤治療24周后血清中IL-17A、IL-23和TNF-α水平均降低，有惡心、食欲減退、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等不良反應(yīng)發(fā)生，暫時(shí)停用甲氨蝶呤、減量或者對(duì)癥處理后，以上不良反應(yīng)均改善，無肝纖維化、心血管病變、腎毒性、血液毒性和生長(zhǎng)發(fā)育受限等不良反應(yīng)發(fā)生。值得注意的是，國(guó)外甲氨蝶呤治療兒童風(fēng)濕性和皮膚疾病發(fā)生的主要不良反應(yīng)也是胃腸道反應(yīng)。

臨床應(yīng)用上，患者對(duì)相同劑量的甲氨蝶呤可有不同反應(yīng)，因此應(yīng)重視個(gè)體化給藥。當(dāng)采用一定量口服甲氨蝶呤治療效果不明顯時(shí)，除增加劑量外還可考慮聯(lián)合其他藥物治療；臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)全面考慮年齡、肝腎功能等影響因素，以預(yù)防與甲氨蝶呤有關(guān)的不良事件。

雖然以生物制劑為代表的新的治療方法被廣泛用于銀屑病治療，但隨著對(duì)甲氨蝶呤和銀屑病機(jī)制研究的不斷深入，未來甲氨蝶呤在銀屑病的治療中仍會(huì)發(fā)揮重要的作用。甲氨蝶呤有望更廣泛地用于各型銀屑病的聯(lián)合治療，并在使用劑量上找到更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，更安全地應(yīng)用于臨床。