【背景及概述】[1][2][3]
類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性、多關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，確切病因不明。RA 治療的目的是緩解關節(jié)癥狀、控制病情發(fā)展，應早期有效地控制炎癥病變，長期達到病情緩解或低疾病活動度。
甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）作為一種免疫抑制劑，是治療RA、幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）及銀屑病關節(jié)炎（PsA）的基石藥。在過去的二十余年里，多種基于甲氨蝶呤的聯(lián)合藥物治療方案使 RA病情活動度的控制得到改善。相比各種新推出的生物制劑，甲氨蝶呤價格低廉、服用方便、不良反應少，作為一線改善病情抗風濕藥（DMARD）仍是治療 RA的首選藥物。甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制達到阻礙腫瘤細胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。其選擇性地作用于 S 期，屬于細胞周期特異性藥物。臨床上在急性白血病( 尤其是急性淋巴細胞性白血病) 、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等方面治療效果較好。對頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔腫瘤均有一定療效，也可與其他藥物聯(lián)合治療 Burkitts 淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤( Ⅲ和Ⅳ期，Peter 氏階段系統(tǒng)) 和晚期蕈樣真菌病。甲氨蝶呤作為治療類風濕關節(jié)炎的作用藥，無論是與西藥還是與中藥聯(lián)合應用，都起到了緩解癥狀作用。目前，臨床應用的目標在于如何減少副作用，縮短起效時間。關于這方面的臨床應用正在近一步的探索中。
【規(guī)格】[4][5]
甲氨蝶呤注射劑：（1）5mg（2）0.1g（3）1g；片劑2.5mg
【用法用量】[4][5]
1. 注射劑：甲氨蝶呤可供靜脈、肌內(nèi)、動脈、鞘內(nèi)注射，每瓶5mg的凍干粉針用大約2ml注射用水重溶為2.5mg/ml的濃度，每瓶0.1g的凍干粉針用大約4ml注射用水重溶為25mg/ml的濃度，每瓶1g的凍干粉針用大約20ml注射用水重溶為50mg/ml的濃度。如有需要可用無菌和不含防腐劑的溶媒進一步稀釋使用，如注射用氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液。 當大劑量靜脈給藥時，適宜用5%葡萄糖注射液稀釋。當鞘內(nèi)注射給藥， 適宜用無菌和不含防腐劑的溶媒，例如注射用氯化鈉溶液將重溶液進一步稀釋到1mg/ml的濃度給藥，規(guī)格5mg的經(jīng)常用于鞘內(nèi)注射
1）肌肉或靜脈注射：成人一次10～50mg，每周1～2次；兒童每日20～30mg/m2，每周一次，或視骨髓情況而定。用于急性白血病：肌內(nèi)或靜脈注射，每次10～30mg，每周1～2次。用于絨毛膜上皮癌或惡性葡萄胎：每日10～20mg，亦可溶于5%或10%的葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注，一日1次，5～10次為一療程。總量80mg～100mg。用于實體瘤，靜脈一般20mg/m2/次；亦可介入治療；甲氨蝶呤大劑量療法：每次1~5g/m2，4~6小時滴完。自用藥前1日開始至用藥后1~2天每天補液3000ml，并用碳酸氫鈉堿化尿液，每日尿量不少于2000ml。開始用藥后24小時起每6小時給予亞葉酸15mg（10mg/m2），共用10次或直至甲氨蝶呤血藥濃度降至5×10-8mol/L以下。
2）鞘內(nèi)注射 一次10~15mg，每3~7日一次，注射速度宜緩慢，注入溶液量不能超過抽出腦脊液量。用于腦膜白血?。呵蕛?nèi)注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常用于5～12mg，不超過12mg，一日1次，5天為一療程；用于預防腦膜白血病時，每日10～15mg，一日1次，每隔6～8周一次。
3）腔內(nèi)注射 一次30~40mg，每周一次，抽出胸腔積液量少于500ml時酌減。
4）聯(lián)合化療 CMF（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌；CMC（環(huán)已亞硝脲、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺），主要用于支氣管肺炎；COMP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲氨蝶呤和潑尼松）以及CAMP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤和潑尼松或甲基芐肼），主要用于惡性淋巴瘤等。
2. 片劑：口服成人一次5mg～10mg（2-4片），一日1次，每周1～2次，一療程安全量50mg～100mg（20-40片）。用于急性淋巴細胞白血病維持治療，一次15mg～20mg/m2（6-8片/m2），每周一次。
【適應癥】[4][5]
1．各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血?。粣盒粤馨土龅姆呛谓芙鹆馨土龊娃尤庋磕[，多發(fā)性骨髓病。
2．惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌。
3．頭頸部癌、支氣管肺癌、各種軟組織肉瘤。
4．高劑量用于骨肉病，鞘內(nèi)注射可用于預防和治療腦膜白血病以及惡性淋巴瘤的神經(jīng)侵犯，本品對銀屑病也有一定療效。
【藥理作用及作用機制】[4][5]
甲氨蝶呤作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，導致DNA的生物合成明顯受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。
【藥代動力學[4][5]
甲氨蝶呤肌內(nèi)注射后達峰時間為0.5小時～1小時。血漿蛋白結合率約為50%，本品透過血腦屏障的量甚微，但鞘內(nèi)注射后則有相當量可達全身循環(huán)。部分經(jīng)肝細胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，部分通過胃腸道細菌代謝。主要經(jīng)腎（約40～90%）排泄，大多以原形藥排出體外；約10%通過膽汁排泄，T1/2α為1小時；T1/2βb為二室型：初期為2～3小時；終末期為8～10小時。少量甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中，可長達數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩；清除率個體差別極大，老年患者更甚。
【不良反應】[2][4][5]
1. 胃腸道反應，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等。
2. 肝功能損害，包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高，長期口服可導致肝細胞壞死、脂肪肝、纖維化甚至肝硬變。
3. 腎臟損害：腎臟損害常見于高劑量，因為大劑量應用時，易造成本品和其代謝產(chǎn)物在腎組織沉積，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。
例如1例12歲骨肉瘤女性患者使用甲氨蝶呤，出現(xiàn)急性腎功能衰竭。
4. 長期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎或肺纖維化。
5. 骨髓抑制：骨髓抑制是甲氨蝶呤常見的嚴重不良反應。主要引起外周血白細胞和血小板減少，尤其在應用大劑量或長期口服小劑量后，可引起患者明顯骨髓抑制，出現(xiàn)貧血和血小板下降而導致皮膚或內(nèi)臟出血，合并的感染可危及生命。
6. 脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹。
7. 白細胞低下時可并發(fā)感染。
8. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：在靜脈注射或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤時，易引發(fā)急性、亞急性和慢性神經(jīng)毒性癥狀。表現(xiàn)為嗜睡、精神錯亂、疲勞、定向障礙、抽搐、急性蛛網(wǎng)膜炎、腦病、學習障礙、認知障礙、智力減退、白質(zhì)腦病等。鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，多數(shù)為一過性或者可逆性的。只有少數(shù)患者出現(xiàn)不可逆的嚴重不良反應，如在急性白血病患者鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤可引起嚴重威脅生命的化學性腦膜炎。
9、鞘內(nèi)注射：注射后12小時內(nèi)出現(xiàn)因急性蛛網(wǎng)膜炎（化學性腦脊膜炎、中毒綜合癥）所致的急性神經(jīng)中毒，伴有頭痛、惡心、嘔吐和假性腦膜炎。這些癥狀通常1-2天后消失，但也有些持續(xù)至1周或更長時間。亞急性神經(jīng)中毒，常發(fā)生于注射后數(shù)天至數(shù)周，表現(xiàn)為腦、脊髓病，伴有主要的肌肉運動障礙（截癱），但絕大數(shù)在停藥后恢復。遲發(fā)性神經(jīng)中毒則表現(xiàn)為腦性白血病。
【禁忌】[4][5]
?1、已知對本品高度過敏的患者禁用。
2、在全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染（包括細菌和病毒）及心肺肝腎功能不全時禁用。
3、嚴重肝、腎功能損害，血清肌酸酐＞2mg%時禁用，1.5~2mg%時，劑量減少至常用量的25%。
4、酗酒者。
5、造血系統(tǒng)疾?。ü撬柙偕系K、白細胞減少、血小板減少、貧血）。
6、口腔、胃腸道潰瘍。
7、有新近的手術傷口
8. 需要特別注意的是，本藥會加重因使用高強度放射治療，化療，和/或長期使用可引起骨髓抑制的藥物（如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、二苯乙內(nèi)酰脲）的病人以及體質(zhì)較弱、年齡小或老年病人的骨髓損害程度。如存在第三室（如腹水、胸水、手術后傷口積液），會造成甲氨蝶呤蓄積、毒性加強。懷孕及哺乳期嚴禁使用，甲氨蝶呤用藥前，男方用藥3個月，女方用藥一個排卵周期內(nèi)須嚴格避孕。
【注意事項】[4][5]
1、有報道甲氨蝶呤可致胎兒死亡和/或先天畸形，孕婦嚴禁使用本品治療銀屑病。對有妊娠可能的婦女，在預期臨床獲益大于潛在風險的情況下方可使用。
2、腎功能不全，腹水或胸腔積液的患者甲氨蝶呤消除緩慢，以上患者治療時應減少劑量并嚴密監(jiān)測副反應，必要時應終止治療。
3、與弱有機酸（如丙磺舒，青霉素類，頭孢類等）同用，可抑制甲氨蝶呤的腎排泄使血藥濃度顯著升高而增加其毒副作用，臨床出現(xiàn)過死亡病例。因此應酌情減少用量并嚴密監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度，必要時中止治療。
4、有報道合并使用非甾體抗炎藥（尤其是大劑量甲氨蝶呤治療時）可能導致嚴重的骨髓抑制、非可再生性貧血和胃腸道副反應。
5、長期應用甲氨蝶呤后可導致肝毒性、肝纖維化、肝硬化，常見急性肝酶升高，通?？赡?，并不能預示有并發(fā)肝病。長期用藥后的肝組織活檢常顯組織改變，而銀屑病患者并無明顯表征，常規(guī)肝功能檢測亦無異常，因此長期應用甲氨蝶呤治療銀屑病應定期進行肝組織活檢。
6、出現(xiàn)腹瀉和潰瘍性胃炎應中斷治療，否則有出血性腸炎和腸穿孔的風險。
7、與其他細胞毒藥物相同，甲氨蝶呤用于快速生長的腫瘤時可引起腫瘤溶解綜合征，適當?shù)妮o助治療和藥理學檢查能預防或緩解病情。
8、有報道口服、肌注、靜脈注射或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤可引起嚴重的、有致死風險的皮膚反應，有報道中斷治療可恢復。
9、甲氨蝶呤聯(lián)合放療可能增加患軟組織壞死和骨肉瘤的風險。
10、對有感染、消化性潰瘍、潰瘍性結腸炎、體弱、年齡太小或年老的病人應慎用甲氨蝶呤。當考慮使用甲氨蝶呤作為化療藥時，醫(yī)師應權衡利弊。大部分不良反應若早期發(fā)現(xiàn)將是可逆的。若出現(xiàn)不良反應，可以降低劑量或停藥并進行恰當?shù)奶幚怼１酒返闹峦蛔冃?，致畸性和致癌性較烷化劑為輕，但長期使用后，有潛在的導致繼發(fā)性腫瘤的危險。
11、大劑量治療：大劑量甲氨蝶呤僅能由專家，并在有必須的設備和人員的醫(yī)院內(nèi)使用，同時應采用甲酰四氫葉酸。有腎病史或發(fā)現(xiàn)腎功能異常時，禁用大劑量甲氨蝶呤療法，未準備好解救藥亞葉酸，未充分進行液體補充或堿化尿液時，也不能用大劑量甲氨蝶呤療法。大劑量甲氨蝶呤療法易致嚴重不良反應，須住院并可隨時監(jiān)測其血藥濃度時才能謹慎使用。滴注時不宜超過6小時，太慢易增加腎臟毒性。
12、葉酸缺乏患者甲氨蝶呤毒性可能增強。
13、周圍血象如白細胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3時不宜用。
14、鞘內(nèi)注射只能是等滲溶液，禁止未經(jīng)正確稀釋直接用于鞘內(nèi)注射。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4][5]
?1、妊娠期用藥：妊娠期用藥對胎兒危險X類，本藥妊娠期婦女使用時，可能導致胎兒損害。本藥禁用于妊娠期或潛在妊娠可能的婦女，如果有潛在妊娠可能的婦女使用本藥，應告知患者本藥對胎兒的潛在危險性。
2、分娩期用藥：尚不明確。
3、哺乳期用藥：如藥品有引起哺乳嬰兒不良反應的潛在可能性，或動物、人體試驗提示具有潛在的致癌癥性，應結合考慮藥品對母親的重要性，而決定是否用藥或中止哺乳。
【兒童】[4][5]
兒童每日1.25mg～5mg，視骨髓情況而定。
【老年】[4][5]
已知本藥主要經(jīng)腎臟排泄，對腎功能損害的患者而言，其產(chǎn)生毒性作用的危險性更大，因為老年患者易出現(xiàn)腎功能減退，應注意劑量調(diào)整，對腎功能進行監(jiān)測。
【藥物相互作用】[4][5]
1．乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與本品同用，可增加肝臟的毒性。
2．由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛風或高尿酸血癥患者應相應增加別嘌呤醇等藥劑量。
3．本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和）血小板減少癥，同此與其他抗凝藥同用時宜謹慎。
4．與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結合的競爭，可能會引起本品血清濃度的增高而導致毒性反應的出現(xiàn)。
5．口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可減少其吸收。
6．與弱有機酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導致血清藥濃度增多，因此應酌情減少用量。
7．氨苯蝶啶，乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用。
8．與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可產(chǎn)生拮抗作用，但如先用本品，4～6小時后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用，同樣本品如與左旋門冬酰 胺酶合用也可導致減效，如用后者10日后或于本品用藥后24小時內(nèi)給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。有報道如在用本品前24小時或10分鐘后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹慎。
【制備】[3][4]
采用5b與3d反應，經(jīng)乙酸乙酯酯化得6，并經(jīng)水解為7，繼之與碳酸胍環(huán)合制得1，總收率43.2%，反應條件緩和，后處理簡便，且每步收率較高。具體反應過程如下：
【主要參考資料】
[1] 楊媛. 甲氨蝶呤在治療類風濕性關節(jié)炎的應用[J]. 天津藥學， 2009， 21(4): 58-61.
[2] 周亮， 衛(wèi)晉菲， 王心慧， 等. 甲氨蝶呤國外不良反應及處置研究進展[J]. 實用藥物與臨床， 2013， 16(11): 1074-1076.
[3] 黃晶， 舒曉明， 王貴， 等. 甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的作用機制[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志 (電子版)， 2016， 21: 027.
[4] https://db.yaozh.com/instruct/160497.html
[5] https://db.yaozh.com/instruct/147433.html
[6] 劉毅, 陳文政. 甲氨蝶呤的合成工藝[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1991, 22(11): 520-523.