概述[1]
阿帕魯胺(Apalutamide)是由美國加利福尼亞大學(xué)研制的一種雄激素受體(AR)抑制劑，該藥于2009年被授權(quán)給了美國Aragon制藥公司。2018年2月，阿帕魯胺獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。前列腺癌是男性最常見的癌癥，有研究表明近年來我國前列腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯持續(xù)增長的趨勢，是嚴(yán)重影響我國男性健康的泌尿系惡性腫瘤。阿帕魯胺可顯著降低非轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌患者的疾病轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榘⑴留敯返姆e極療效，研究一種更加穩(wěn)定的阿帕魯胺化合物對于阿帕魯胺藥物制劑的應(yīng)用有積極作用。
藥理機(jī)制[2]
阿帕魯胺是AＲ抑制藥，直接與雄激素的配體區(qū)結(jié)合。抑制AＲ核轉(zhuǎn)位，與前列腺癌細(xì)胞的DNA鏈結(jié)合，阻止雄激素介導(dǎo)13種內(nèi)源性基因組，包括PSA和跨膜絲氨酸蛋白酶(transmembraneproteaseserines，TMPＲSSs)，在前列腺癌細(xì)胞系對AＲ過度表達(dá)的基因轉(zhuǎn)錄。阿帕魯胺也能削弱AＲ的核定位及前列腺癌細(xì)胞與DNA結(jié)合。主要代謝物N-脫甲基-阿帕魯胺(AＲN000308)是藥效較弱的AＲ抑制藥在體外受體轉(zhuǎn)錄試驗(yàn)，其活性僅為阿帕魯胺的三分之一。在CＲPC小鼠異種移植物模型試驗(yàn)中，喂飼阿帕魯胺10mg·kg－1·d－1，能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞凋亡，縮小腫瘤體積。
制備[1]
阿帕魯胺制備如下：
1）1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸的制備(1)
反應(yīng)瓶中投入9.28g2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺(0.04mol)、9.1g1-氨基環(huán)丁基羧酸鹽酸鹽(0.06mol)、16.6g碳酸鉀(0.12mol)、1.55gCuI(0.008mol)、60mLDMF，并用室溫下氬氣保護(hù)抽真空3次，室溫?cái)嚢?0min，氬氣置換，加熱到110℃反應(yīng)，溶液快速呈綠色，約2h后出現(xiàn)灰色懸浮固體，9h后點(diǎn)板，原料反應(yīng)完全。冷至室溫后加入乙酸乙酯100mL/水200mL，攪拌30min，分液。取水層，用37％檸檬酸水溶液110mL將水層pH調(diào)至4，有固體析出，冰水浴攪拌1h后，抽濾，干燥，得7.6g1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸，收率71.3％，液相檢測純度97.2％。熔點(diǎn)：222.3-225.8℃。
2）1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯的制備(1)
反應(yīng)瓶中投入5.3g1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸(0.02mol)、3.3g碳酸鉀(0.024mol)、40mLDMF，室溫?cái)嚢?0min，加入3.4gCH3I(0.024mol)，加熱到40℃反應(yīng)2h，原料反應(yīng)完全。向反應(yīng)物中滴加80mL水，加完后30℃攪拌1h，抽濾，水洗2次。固體用水打漿20min，抽濾，干燥，得5.1g白色固體狀1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯，收率91％，液相檢測純度98.2％。熔點(diǎn)：184.7℃(dec.)。
3）阿帕魯胺的制備(1)
反應(yīng)瓶中投入2.0g1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯(0.0071mol)、3.3g2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(APAL-008，0.0142mol)、和2mLDMSO、4mL乙酸乙酯，氬氣保護(hù)，加熱至85℃，反應(yīng)8h結(jié)束。加60mL乙酸乙酯、60mL水分液，有機(jī)相干燥濃縮得褐色的固體6.1g。該固體加入17mL異丙醇，回流10min，而后室溫?cái)嚢?，析出大量固體，抽濾，烘干，得2.3g類白色固體狀阿帕魯胺，收率68％(理論產(chǎn)量3.4g)，液相純度98.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.2，1.6Hz，1H)，6.76(m，1H)，3.11(d，J＝4.4Hz，3H)，2.80–2.70(m，2H)，2.64–2.53(m，2H)，2.35–2.22(m，1H)，1.80–1.70(m，1H)。ESI-MS(m/z)478.2[M+H]+，955.2[2M+H]+，583.3[2M+Na]+。HPLC：色譜柱：InertSustainC18(250mm×4.6mm×5μm)；檢測條件：220nm；流速：0.8mL/min；溫度：30℃；注射量：1μL；溶劑：甲醇，濃度：0.2mg/mL；運(yùn)行時(shí)間：15min；流動相A：水，流動相B：甲醇/三乙胺＝100：0.1；洗脫梯度：流動相A/流動相B＝10/90：tR＝4.089min，純度：98.1％。
主要參考資料
[1] CN201910892365.2一種阿帕魯胺化合物及其藥物制劑
[2] 治療前列腺癌新藥———阿帕魯胺(apalutamide)
[3] CN201711474542.2一種阿帕魯胺的合成方法及中間體