PI3K的活化
PI3K可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K, 此類PI3K為異源二聚體，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)" />

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PI3K/Akt/mTOR抑制劑(PI3K/Akt/mTOR)

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族參與細(xì)胞存活、生長、代謝和血糖穩(wěn)態(tài)等多種細(xì)胞功能的調(diào)控。 PI3K激酶活性升高通常與多種癌癥相關(guān)。顧名思義，PI3Ks磷酸化磷脂酰肌醇PI（一種膜磷脂）肌醇環(huán)的第3位碳原子。PI在細(xì)胞膜組分中所占比例較小，比磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸含量少, 但在腦細(xì)胞膜中，含量較為豐富，達(dá)磷脂總量的10%。
PI3K的活化
PI3K可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K, 此類PI3K為異源二聚體，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)催化亞基組成。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85, 參考于第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的亞型（isotype）,然而目前已知的6種調(diào)節(jié)亞基，大小從50至110kDa不等。催化亞基有4種，即p110α, β,δ,γ，而δ僅限于白細(xì)胞，其余則廣泛分布各種細(xì)胞中。
PI3K的活化很大程度上參與到靠近其質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的底物。多種生長因子和信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、人生長因子（HGF）、血管位蛋白I(Ang1)和胰島素都能啟始PI3K的激活過程。這些因子激活受體酪氨酸激酶（RTK），從而引起自磷酸化。受體上磷酸化的殘基為異源二聚化的PI3Kp85亞基提供了一個(gè)停泊位點(diǎn)（docking site）。然而在某些情況下，受體磷酸化則會(huì)介導(dǎo)募集一個(gè)接頭蛋白（adaptor protein）。比如，當(dāng)胰島素激活其受體后，則必須募集一個(gè)胰島素受體底物蛋白（IRS)，來促進(jìn)PI3K的結(jié)合。相似的，當(dāng)整連蛋白integrin(非RTK)被激活后，粘著斑激酶（FAK) 則作為接頭蛋白，將PI3K通過其p85停泊。但在以上各情形下，p85亞基的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域均在一個(gè)磷酸化位點(diǎn)與接頭蛋白結(jié)合。PI3K募集到活化的受體后，起始多種PI中間體的磷酸化。與癌腫尤其相關(guān)的PI3K轉(zhuǎn)化PIP2為PIP3。
AKT的作用
活化的AKT通過磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子等下游因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。譬如，AKT刺激葡萄糖的代謝：AKT激活A(yù)S160(AKT底物，160kDa)，進(jìn)而促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)座和肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝和調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期。AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex)，可阻止其對(duì)小G蛋白R(shí)heb(Ras homology enriched in brain)的負(fù)調(diào)控，進(jìn)而使得Rheb富集以及對(duì)納巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR復(fù)合體(mTORC1)的活化。這些作用可激活蛋白的翻譯，增強(qiáng)細(xì)胞的生長。
mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一員，這類蛋白激酶又屬于磷酯酰肌醇激酶相關(guān)激酶(PIKK)。mTOR是在研究免疫抑制劑雷帕霉素的過程中發(fā)現(xiàn)的，科學(xué)家在研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)相似的免疫抑制劑FK506和雷帕霉素能夠與相同的靶蛋白FKBP12 (FK506結(jié)合蛋白)結(jié)合發(fā)揮其免疫抑制作用，但是它卻與FK506的免疫抑制機(jī)制不同，雷帕霉素與FKBP12結(jié)合形成的復(fù)合物不能與鈣調(diào)素結(jié)合，并且雷帕霉素也不能抑制T細(xì)胞的早期激活或直接減少細(xì)胞因子的合成，它是通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其它細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程，而FK506則是抑制T淋巴細(xì)胞由G0期至G1期的增殖。 由于mTOR在細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移和存活中的重要地位，mTOR已經(jīng)成為癌癥治療中的一個(gè)新靶點(diǎn)。
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