背景及概述^[1]

2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-嗎啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶(GDC-0941)是一種有機(jī)中間體，可由3?氨基?2?噻吩羧酸甲酯為原料，通過(guò)五步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備可治療K-RAS突變的化合物。在多種類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)突變的ras族基因。尤其是K?ras突變?cè)谝认侔?、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、頸部癌和子宮內(nèi)膜癌中普遍存在。在某些癌癥前期的情況中也可以識(shí)別出K?ras突變，例如，在脊髓發(fā)育不良綜合征和甲狀腺腺瘤和結(jié)腸腺瘤中。

制備^[1]

步驟1：噻吩駢[3，2?d]嘧啶?2，4?(1H，3H)?二酮(化合物0109)

在190℃下，對(duì)3?氨基?2?噻吩羧酸甲酯(0108)(13.48克，85.85毫摩)以及尿素(29.75克，0.43摩)的混合物進(jìn)行2小時(shí)的加熱。將所述的熱的反應(yīng)混合液傾倒至氫氧化鈉溶液之中并且通過(guò)過(guò)濾除去不可溶性物質(zhì)。在此之后利用2N的鹽酸溶液對(duì)所述的混合液進(jìn)行酸化。通過(guò)過(guò)濾收集上述得到的固體，對(duì)其進(jìn)行干燥從而獲得一種白色固體形式的標(biāo)題化合物0109(9.62克，67％)。LCMS：169[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(d，J＝4.0Hz，1H)，11.19(d，J＝14.0Hz，1H)，11.60(s，1H).

步驟2：2，4?二氯噻吩駢[3，2?d]嘧啶(化合物0110)

在回流條件下，對(duì)化合物0109(9.49克，56.49毫摩)以及三氯氧磷(150毫升)的混合液進(jìn)行10小時(shí)的加熱。在此之后去除所述的溶劑并且將所述的殘余物傾倒在冰/水之上，同時(shí)伴隨著劇烈的攪拌，從而獲得一種白色固體形式的標(biāo)題化合物0110(8.62克，74％)：LCMS：205[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，氘代氯仿)：δ7.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H).

步驟3：4?(2?氯噻吩駢[3，2?d]嘧啶?4?基)嗎啉(化合物0111)

在室溫下，對(duì)化合物0110(8.68克，42.34毫摩)以及嗎啉(8.11毫升，93.15毫摩)的甲醇混合液(150毫升)進(jìn)行1小時(shí)的攪拌。在此之后對(duì)所述的反應(yīng)混合液進(jìn)行過(guò)濾，利用水(50毫升x3)以及甲醇(50毫升x1)對(duì)其進(jìn)行洗滌，從而獲得一種白色固體形式的所述的標(biāo)題化合物0111(11.04克，100％)：LCMS：256[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.91(t，J＝4.8Hz，4H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H).

步驟4：2?氯?4?嗎啉噻吩駢[3，2?d]嘧啶?6?醛(化合物0112)

在?78℃下，向化合物0111(1.75克，6.85毫摩)的無(wú)水四氫呋喃懸浮液(40毫升)中添加2.0M的二異丙基胺基鋰(LDA)的四氫呋喃(THF)/己烷溶液(20.55毫升，41.1毫摩)。經(jīng)過(guò)1小時(shí)的攪拌之后，向其中添加N，N?二甲基甲酰胺(3.2毫升，41.1毫摩)。在?78℃下對(duì)所述的反應(yīng)混合液進(jìn)行1小時(shí)的攪拌并且在此之后緩慢升溫至室溫。在室溫下經(jīng)過(guò)了10小時(shí)的進(jìn)一步攪拌之后，將所述的反應(yīng)混合液傾倒至氯化銨的飽和溶液之上，利用乙酸乙酯(100毫升x3)進(jìn)行提取，通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥并且過(guò)濾。對(duì)所述的濾液進(jìn)行濃縮從而留下殘余物，利用乙酸乙酯(10毫升x2)對(duì)所述的殘余物進(jìn)行洗滌，從而獲得一種黃色固體形式的所述的標(biāo)題化合物0112(0.66克，35％)：LCMS：284[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，4.10(t，J＝4.8Hz，4H)，8.29(s，1H)，10.21(s，1H).

步驟5：4?(2?氯?6?((4?甲基噻吩過(guò)氧基)哌嗪?1?基)甲基)噻吩駢[3，2?d]嘧啶?4?基)嗎啉(化合物0113)

在回流條件下，對(duì)化合物0112(1.10克，3.89毫摩)，0103(2.20克，7.78毫摩)，三乙胺(471毫克，4.7毫摩)以及太酸四異丙酯(1.30克，4.67毫摩)所形成的氯仿混合液(30毫升)進(jìn)行攪拌過(guò)夜。在此之后去除所述的溶劑，并且向其中添加1，2?二氯乙烷(40毫升)以及氰基硼氫化鈉(368毫克，5.84毫摩)。在此之后在室溫下對(duì)所述的反應(yīng)混合液進(jìn)行12小時(shí)的攪拌。對(duì)所述的反應(yīng)混合液進(jìn)行濃縮并且利用乙醇對(duì)上述得到的固體進(jìn)行重結(jié)晶，從而獲得一種黃色固體形式的所述的標(biāo)題化合物0113(800毫克，48％)：LCMS：432[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，二甲基亞砜?d6)：δ2.57(t，J＝4.4Hz，4H)，2.89(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.74(t，J＝5.2Hz，4H)，3.88(t，J＝5.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，7.31(s，1H).

步驟6：2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-嗎啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-GDC-0941(化合物0114)

利用氮?dú)鈱?duì)化合物0113(800毫克，1.86毫摩)、0107?3(500毫克，2.04毫摩)、碳酸氫鈉(470毫克，5.58毫摩)以及雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀(0)(80毫克，0.093毫摩)在甲苯(20毫升)、乙醇(12毫升)以及水(5.6毫升)中所組成的混合液進(jìn)行沖洗并且在微波輻射條件下于120℃下對(duì)其進(jìn)行1小時(shí)的加熱。利用二氯甲烷以及水對(duì)所述的反應(yīng)混合液進(jìn)行分離。對(duì)所述的有機(jī)層進(jìn)行分離并且利用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，通過(guò)硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。通過(guò)柱層析法(硅膠，二氯甲烷，2％，體積/體積)對(duì)上述得到的殘余物進(jìn)行純化，從而獲得一種白色固體形式的標(biāo)題化合物0114(350毫克，37％)。熔點(diǎn)148?149℃。LCMS：514[M+1]+；1HNMR(400兆赫茲，氘代氯仿)：δ2.70(t，J＝4.4Hz，4H)，2.81(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.92(m，6H)，4.09(t，J＝5.6Hz，4H)，7.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，9.00(s，1H)，10.32(brs，1H).

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201180029056.4具有K-RAS突變的癌癥的治療