(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(嗎啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羥基丙-1-酮，常溫常壓下為白色至淺黃色固體，一種選擇性、有效、口服生物可利用的 I 類 PI3 激酶和 mTOR 激酶 (TORC1/2) 抑制劑，具有出色的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物特性。(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(嗎啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羥基丙-1-酮在廣泛的癌細(xì)胞系中有效，其中在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中效力最強(qiáng)，在黑色素瘤和胰腺癌中活性較低。

圖1 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(嗎啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羥基丙-1-酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

基本介紹

磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/Akt 信號(hào)通路的改變通過(guò)多種機(jī)制在癌癥中廣泛發(fā)生，包括 PIK3CA 基因突變、磷酸酶和張力蛋白同源物 (PTEN) 的缺失或突變以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo) (mTOR) 的失調(diào)復(fù)合體。(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(嗎啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羥基丙-1-酮可有效地抑制 PI3K 和 mTOR 下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如藥效學(xué) (PD) 生物標(biāo)志物所測(cè)量，從而作用于兩個(gè)關(guān)鍵的通路節(jié)點(diǎn)，對(duì)通路中的信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生最強(qiáng)的抑制作用。[1]

臨床研究

用 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(嗎啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羥基丙-1-酮 治療癌細(xì)胞系導(dǎo)致G1細(xì)胞周期停滯，與mTOR 抑制劑相比，它的誘導(dǎo)某些癌細(xì)胞系凋亡，包括那些通過(guò)PI3K和PTEN直接通路激活的癌細(xì)胞系。低劑量的 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(嗎啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羥基丙-1-酮可有效抑制異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)，包括那些具有活化PI3K，LKB1或PTEN缺失的模型，并引起與暴露相關(guān)的PD生物標(biāo)志物減少。這些臨床前數(shù)據(jù)表明該物質(zhì)是一種強(qiáng)效且有效的雙重PI3K/mTOR抑制劑，有望用于臨床。[1]

參考文獻(xiàn)

[1] Jeffrey J. Wallin; GDC-0980 is a Novel Class I PI3K/mTOR Kinase Inhibitor with Robust Activity in Cancer Models Driven by the PI3K Pathway. Mol. Cancer Ther. 2011, 10: 2426–2436.