4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺作為Akt 抑制劑得到廣泛關(guān)注。研究表明，Akt 在胃癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多種人類腫瘤中均存在過度表達(dá)的現(xiàn)象，Akt 功能的異常與這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及對化療、放療產(chǎn)生耐受密切相關(guān)。因此，Akt 已成為一個極具開發(fā)前景的抗腫瘤靶點，尋找高效、新穎的 Akt 抑制劑也是當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要策略。

以2-氨基-1,3,4-噻二唑及對十二烷基苯磺酰氯為起始物料，制備4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺合成反應(yīng)式

取潔凈燒杯，加入180 mL四氫呋喃溶液，稱取30. 0 g(90. 14 mmol)對十二烷基苯磺酰氯溶于四氫呋喃，溶解后將溶液緩慢加入到冰水浴條件下的2-氨基-1,3,4-噻二唑四氫呋喃中（已裝入潔凈的三口反應(yīng)瓶），立即有固體析出，加完后在 35 ℃ 繼續(xù)攪拌4小時，薄層色譜檢測反應(yīng)進(jìn)度。等反應(yīng)完成，反應(yīng)液冷卻后，再向反應(yīng)中加400 mL 冰水，使產(chǎn)物析出完全，抽濾得淺黃色固體。干燥后用無水乙醇重結(jié)晶，得到4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺。

PHT-427 (CS-0223)是作用于Akt和PDPK1的雙重抑制劑，對Akt和PDPK1的PH結(jié)構(gòu)域具有高度親和力，Ki分別為2.7 μM和5.2 μM。

Target	Value
Akt	2.7 μM(Ki)
PDK1	5.2 μM(Ki)

PH-427是Akt/PDPK1的血小板白細(xì)胞C 激酶底物同源性（PH）域抑制劑。10 μM PH-427作用于PC-3前列腺癌細(xì)胞，顯著降低p-Ser241-PDPK1和p-Thr308-Akt,說明PHT-427可抑制 Akt 和PDKP1。 PHT-427 作用于質(zhì)膜，也抑制Akt 和 PDKP1 PH 域易位。PHT-427誘導(dǎo)凋亡，且抑制AKT磷酸化（主要發(fā)生在Ser473殘基，較少發(fā)生在 Thr308 殘基，IC50為6.3 μM, 不會影響全部AKT 蛋白表達(dá)。PHT-427 作用于Panc-1細(xì)胞，具有抗增殖效果，IC50為65 μM。

PHT-427作用于BxPC-3 胰腺癌, MCF-7 乳腺癌和A-549 NSCL癌移植瘤，具有顯著的抗腫瘤活性。PHT-427按125 到 250 mg/kg劑量作用于BxPC-3，抑制80%腫瘤生長 。