MK-2206 2HCl是由美國 Merck 公司研究發(fā)現(xiàn)的第一個進(jìn)入臨床研究階段的 Akt 小分子變構(gòu)抑制劑。最初研究人員篩選發(fā)現(xiàn)，MK-2206不僅具有一定的 Akt 抑制活性，還對 Akt的不同亞型有一定選擇性。Akt 在激活之前主要以“PH-in”的構(gòu)象存在，PH 結(jié)構(gòu)域與激酶催化區(qū)處于一種折疊的狀態(tài)，兩區(qū)域之間會產(chǎn)生特殊的變構(gòu)位點(diǎn)(位于短肽 Link 上)，而 MK-2206 2HCl能與此變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，鎖定 Akt 的“PH-in”狀態(tài)，限制 Akt 發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而抑制 Akt 激活，也阻止 Akt 調(diào)節(jié)的下游信號分子[包括結(jié)節(jié)性硬化癥 2 蛋白(tuberous sclerosis complex 2，TSC2)、PRAS40 及核糖體 S6 蛋白]的磷酸化作用。MK-2206 2HCl是一種高度選擇性的Akt1/2/3抑制劑，IC50分別為8 nM/12 nM/65 nM；對250種其他蛋白激酶沒有抑制活性。Phase 2。MK-2206是第一個進(jìn)入臨床研究階段的Akt小分子變構(gòu)抑制劑。MK-2206 2HCl是一種高度選擇性的Akt1/2/3抑制劑，在無細(xì)胞試驗中IC50分別為8 nM/12 nM/65 nM；對250種其他蛋白激酶沒有抑制活性。MK-2206 2HCl 在腫瘤細(xì)胞中可誘導(dǎo)自噬和凋亡。Phase 2。

Target	Value
Akt1 (Cell-free assay)	8 nM
Akt2 (Cell-free assay)	12 nM
Akt3 (Cell-free assay)	65 nM

MK-2206是變構(gòu)抑制劑，由pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域激活。MK-2206抑制Akt的蘇氨酸308位點(diǎn)和絲氨酸473位點(diǎn)的自身磷酸化作用。另外，MK-2206阻止Akt調(diào)節(jié)的下游信號分子（包括TSC2, PRAS40，及核糖體S6蛋白）的磷酸化作用。與抑制Ras 突變型細(xì)胞系(如NCI-H358, NCI-H23, NCI-H1299, 和Calu-6)相比，MK-2206 更有效地抑制Ras野生型細(xì)胞系(如A431, HCC827, 和NCI-H292)。MK-2206和細(xì)胞毒素藥劑如erlotinib 和lapatinib聯(lián)用作用于肺部NCI-H460腫瘤細(xì)胞或者卵巢A2780腫瘤細(xì)胞，MK-2206也顯示出協(xié)同效應(yīng)。

MK-2206和這些細(xì)胞毒素藥劑聯(lián)用作用于NCI-H292移植瘤，MK-2206顯示出非常有效的抗癌活性。卵巢癌A2780移植瘤中，按動物體重，每千克處理240mg MK-2206,則可抑制70%以上的Akt1/2在蘇氨酸308位點(diǎn)和絲氨酸473位點(diǎn)的磷酸化，導(dǎo)致腫瘤生長抑制率達(dá)到60%。