1201913-82-7
中文名稱
托格列凈
英文名稱
TOFOGLIFLOZIN
CAS
1201913-82-7
分子式
C22H26O6.H2O
分子量
404.46
MOL 文件
1201913-82-7.mol
更新日期
2025/04/22 09:55:17
1201913-82-7 結構式
基本信息
中文別名
托格列凈托格列凈水合物
托格列凈一水合物
托格列凈一水合物(1:1)
托格列凈/托格列凈一水合物903565-83-3
英文別名
CSG 452(hydrate)Tofogliflozin(CSG452)
Tofogliflozin (hydrate)
TOFOGLIFLOZIN USP/EP/BP
Tofogliflozin anyhydrous
Tofogliflozin Monohydrate
Tofogliflozin hydrate (1:1)
Tofogliflozin Hydrate (JAN)
Tofogliflozin hydrate (1:1)-API
UNII-554245W62TTofogliflozin [INN]
所屬類別
原料藥：胰腺激素及其它調節(jié)血糖藥物理化學性質
儲存條件-20°C儲存
溶解度DMF: 30 mg/ml; DMSO: 30 mg/ml; Ethanol: 30 mg/ml; Ethanol:PBS (pH7.2)(1:20): 0.05 mg/ml
形態(tài)結晶固體
顏色White to off-white
常見問題列表
降糖藥物
托格列凈是由日本中外制藥(Chugai)研發(fā)的一種SGLT-2抑制劑類2型糖尿病治療藥物，曾用名CSG452，這是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，優(yōu)勢在于藥物的選擇性更高，CSG452通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收及誘導血液中過多的葡萄糖排泄進入尿液而發(fā)揮降糖作用。目前，中外制藥正在日本開展III期臨床試驗，評價該藥用于2型糖尿病治療的療效及安全性。該化合物具有一種不依賴于胰島素的獨特作用機制，除了能夠改善空腹血糖及餐后血糖，還具有低風險的低血糖誘發(fā)事件，同時對體重減輕有明顯效果。據(jù)估計，該藥有望成為一種新興的口服降糖藥。
2012年10月30日日本中外制藥（Chugai）與日本興和（Kowa）株式會社及法國制藥巨頭賽諾菲（Sanofi）簽署了授權協(xié)議，將該公司初始化合物SGLT2抑制劑CSG452（托格列凈）授權給后2家公司。目前，CSG452處于臨床開發(fā)，用于2型糖尿病的治療。瑞士制藥巨頭羅氏（Roche）擁有興和的大多數(shù)股權。
根據(jù)協(xié)議，中外制藥、興和、賽諾菲將共同開發(fā)CSG452，同時興和及賽諾菲將根據(jù)各自的品牌名提交上市許可申請（MAA），中外制藥則負責生產產品向這2家公司供貨，同時將獲得來自興和及賽諾菲的里程碑款項。
圖1為托格列凈結構式。
SGLT-2抑制劑
2013年美國審批通過第一個SGLT-2抑制劑降糖藥物卡格列凈（Canagliflozin），該藥由強生公司研發(fā)。【作用機制】SGLT-2（type 2 Sodium Glucose co-Transportersinhibitor，SGLT2 ）是一種跨膜蛋白，主要分布在腎臟近曲小管，將葡萄糖從腎小管液轉運入腎小管細胞內，約占腎臟重吸收葡萄糖的90%。SGLT-2抑制劑通過抑制腎糖重吸收以促進尿糖排泄，使平衡朝著能量消耗的方向移動，從而降低體內血糖，且沒有體重增加和低血糖風險，是一類治療糖尿病的新型藥物。
【不良反應】SGLT2抑制劑藥物最常見的不良反應為服藥者尿路感染的幾率增加。如患者使用Canagliflozin尿道感染發(fā)病率增加，特別是女性2型糖尿病患者陰道念珠菌感染的幾率增加。
【上市藥物】2014年上半年是SGLT2抑制劑類降糖藥物豐收的半年。2014年1月美國FDA審批通過百時美施貴寶/阿斯利康共同研發(fā)糖尿病藥物達格列凈（Dapagliflozin）上市，該藥為SGLT-2抑制劑。這是FDA審批通過的第二個SGLT-2抑制劑類降糖藥物。除此以外，2014年歐盟審批一個SGLT-2抑制劑類降糖藥物Dapagliflozin/二甲雙胍復合劑型上市，日本審批通過三個SGLT-2抑制劑類降糖藥物上市，即托格列凈（Tofogliflozin）、艾格列凈（pragliflozin）、魯格列凈（Luseogliflozin）上市。
有關SGLT-2抑制劑降糖藥物托格列凈的研發(fā)公司，專利情況，作用機制，臨床評價等信息由Chemicalbook曉楠編輯整理。
臨床評價
為了評估不同劑量托格列凈的有效性、安全性及耐受性，由日本中外制藥 Ikeda 博士組織進行了一項二期臨床試驗，相關研究結果發(fā)表于近期發(fā)表在 Diabetes,Obesity and Metabolism 雜志上。這是一項為期12周的多中心、隨機、雙盲、平行分組、安慰劑對照的跨國臨床試驗，飲食及運動血糖控制不佳或飲食運動療法聯(lián)合二甲雙胍治療的糖尿病患者納入這項研究中。根據(jù)服用劑量隨機分為托格列凈2.5mg組，5mg組，10mg組，20mg組，40mg組及安慰劑對照組。研究的主要終點是第12周HbA1c相較基線的下降水平。
研究發(fā)現(xiàn)，除2.5 mg以外的托格列凈治療組中，受試者 HbA1c 的水平呈現(xiàn)劑量依賴性降低，40mg組下降最多，約0.56%，同時伴隨著尿液中葡萄糖排泄量的增加。此外，患者的體重和空腹血糖水平也出現(xiàn)劑量依賴性降低。而且，受試者還伴隨著葡萄糖耐受的改善，血壓水平的降低。
研究還發(fā)現(xiàn)，合并二甲雙胍治療并不會對托格列凈的療效產生影響。至于藥物的不良反應，雖然受試者平均酮體水平有輕微升高，但酮體比值并未出現(xiàn)異常。在整個臨床試驗期間，治療組與安慰劑組不良事件的發(fā)生率相似，并未出現(xiàn)死亡或與托格列凈治療相關的嚴重不良事件，因嚴重不良事件退出研究的病例更為罕見，與安慰劑組持平，各治療組均不超過2例。
飲食和運動療法對糖尿病患者來說可能相當困難，而托格列凈在降低血糖的同時還能減輕體重，亦不存在明顯副作用，其顯示出的良好潛力或許能為糖尿病患者帶來福音，但仍需更大規(guī)模樣本的研究來進一步明確其療效與風險。
生物活性
Tofogliflozin (CSG 452) 是一種新型的sodium-glucose co-transporter 2(SGLT2)抑制劑，對hSGLT2和hSGLT1的IC50值分別為2.9 nM和8444 nM。靶點
| Target | Value |
|
hSGLT2
(Cell-free assay) | 2.9 nM |
體外研究
Tofogliflozin是一種有效的、選擇性的SGLT2抑制劑，其對SGLT2的選擇性是對SGLT1的2900倍。Tofogliflozin可濃度依賴性地抑制葡萄糖進入小管上皮細胞。tofogliflozin抑制高糖誘導的ROS產生，MCP-1能夠誘導小管上皮細胞的凋亡，誘導NAC抗氧化。
體內研究
單藥口服給藥在Zucker糖尿病大鼠中能夠降低血糖水平，增加生臟葡萄糖清除率。用Tofogliflozin連續(xù)處理4周，能夠顯著地改善db/db小鼠的葡萄糖耐受性。而losartan沒有次效果。Tofoglifozin的處理可減少db/db小鼠中的葡萄糖重吸收閾值，增加UGE、減少PG；Tofogliflozin的處理可顯著地、劑量依賴性地提升總的beta細胞數(shù)量。說明阻止了beta細胞的降低。Tofogliflozin抑制血漿中葡萄糖和糖化的Hb、維持胰臟beta細胞的質量和血漿胰島素水平。