877399-52-5
基本信息
克卓替尼
可唑替尼
克里唑替尼
克里唑蒂尼
克里唑啼尼
CRIZO錫IB
克里唑替尼API
克卓替尼, 克里唑替尼
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
PF 2341066
Crizotinib
Crozotinib
PF-02341066
PF-2341066/Crizotinib
Crizotinib,PF-02341066
Crizotinib (PF2341066)
PF-02341066 Crizotinib
k-ras(g12c) inhibitor 6 NA Crizotinib
物理化學(xué)性質(zhì)
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
克唑替尼(Crizotinib,Xalkori R ),化學(xué)名稱為3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- [1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺,性狀為白色至淺黃色粉末。其主要作用于經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。
克唑替尼是一種針對間變淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1和另一個癌基因受體酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。
克唑替尼是由美國輝瑞制藥研發(fā)的一種針對非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物,商品名賽可瑞,賽可瑞是肺癌靶向治療領(lǐng)域內(nèi)前沿和劃時代的藥物,2011年8月在美國獲批上市,年底被寫進國際上的肺癌治療指南,作為ALK陽性患者的一線用藥。與克唑替尼同時獲得批準(zhǔn)的還有配套的首個使用熒光原位雜交(FISH)的基因診斷方法—Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit,這是目前用于全球臨床試驗中檢測NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法。該檢測將幫助確定可從克唑替尼治療中受益的患者。
2013年2月25日,輝瑞公司宣布賽可瑞XALKORI(克唑替尼)膠囊于近日獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn),這是第一個用于經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者治療的藥物。
賽可瑞揭開了肺癌個體化治療的新篇章,使得醫(yī)生能夠?qū)φ_的患者提供正確的治療。在賽可瑞臨床試驗中,試驗方案要求患者腫瘤的生物標(biāo)記物ALK融合基因檢測結(jié)果為陽性,以提高對治療做出反應(yīng)的可能性。首次用于肺癌治療的這種檢測方法可以使研究者在預(yù)先篩選的患者人群中觀察到良好的治療效果。在兩項多中心單臂臨床試驗 (試驗A與試驗B)中,對255 名局部晚期或轉(zhuǎn)移的 ALK-陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的研究表明,客觀緩解率分別達到51%和61%。初步的流行病學(xué)研究表明,在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中ALK陽性率大約為3-5%,意味著每年全球大約有28,000到46,000名 ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。
從非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中發(fā)現(xiàn)ALK 融合基因結(jié)果的發(fā)表到美國FDA 批準(zhǔn),賽可瑞的研發(fā)僅用了四年時間,這在腫瘤領(lǐng)域是一個重大的創(chuàng)舉。此舉再次說明了學(xué)術(shù)研究、制藥、診斷與藥政監(jiān)管部門等各方面密切合作的重要性。從中國提交新藥申請到今天SFDA審批通過,由于納入了國家的藥品審評中心的快速審批通道,整個過程僅耗時約11個月。
克唑替尼耐藥是ALK基因重排陽性的非小細(xì)胞肺癌患者治療中的一個主要問題。這種耐藥通常會發(fā)生于克唑替尼用藥治療的1年內(nèi)。其中1/3患者的抗藥性是由ALK酪氨酸激酶基因突變或ALK基因擴增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制劑的一種,它并不是作用于MET原癌基因,而是抑制胰島素樣生長因子1受體。在臨床前模型中,色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。研究發(fā)現(xiàn),色瑞替尼對克唑替尼耐受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變NSCLC同樣有反應(yīng)。色瑞替尼用于經(jīng)克唑替尼治療的NSCLC患者的中位無進展生存期為6.9個月,而用于未經(jīng)克唑替尼治療患者的中位無進展生存期為10.4個月。對部分患者進行初步的分子學(xué)分析發(fā)現(xiàn),不論色瑞替尼的耐藥機制是ALK依賴性還是非ALK依賴性,它都對大部分患者具有臨床效益。這個發(fā)現(xiàn)提示:色瑞替尼可有效抑制ALK靶點,它有可能作用于一個未知的但與耐藥性相關(guān)激酶,由此看來克唑替尼的耐藥是能夠被克服的。
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Target | Value |
ROS1
(Cell-free assay) | <0.025 nM(Ki) |
c-Met
(A549, MDA-MB-231, GTL-16, HT29, 786-O, Colo-205, A498 cells) | 11 nM |
ALK
(Karpas299 cells) | 24 nM |
PF-2341066作用于mIMCD3小鼠和MDCK犬上皮細(xì)胞,作用于c-Met磷酸化作用時具有相似效果,IC50分別為5 nM 和20 nM。PF-2341066作用于表達c-Met ATP-結(jié)合位點突變型V1092I 或H1094R或 P-環(huán)突變 M1250T 的NIH3T3 細(xì)胞,具有相似的活性,且活力增高,IC50分別為19 nM,2 nM 和15 nM,而作用于表達野生型受體的NIH3T3 細(xì)胞時,IC50為13 nM。 相反, 觀察到PF-2341066作用于表達c-Met活化環(huán)突變型Y1230C 和Y1235D的細(xì)胞時,與作用于野生型受體相比,效果發(fā)生顯著改變,IC50分別為127 nM 和92 nM。PF-2341066 作用于分別表達內(nèi)源性c-Met 突變體R988C和 T1010I 的NCI-H69 和HOP92 細(xì)胞,也有效抑制c-Met 磷酸化, IC50分別為13 nM 和16 nM。與作用于c-Met相比,PF-2341066作用于VEGFR2 和PDGFRβ RTKs, 選擇性高1000多倍,作用于IRK和Lck選擇性高250多倍,作用于Tie2, TrkA,和TrkB選擇性高40到60倍。PF-2341066 作用于RON和 Axl RTKs時選擇性為20到30倍。相反,PF-2341066 作用于表達ALK RTK 的核磷蛋白 (NPM)- 間變性淋巴瘤激酶(ALK) 致癌融合突變體和 KARPAS299人間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)細(xì)胞系時具有相近的IC50值,為24 nM。PF-2341066抑制c-Met依賴的癌細(xì)胞的腫瘤表現(xiàn)型,和內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成表現(xiàn)型。PF-2341066抑制人GTL-16胃癌細(xì)胞生長,IC50為9.7 nM。PF-2341066誘導(dǎo) GTL-16細(xì)胞凋亡,IC50 為8.4 nM。PF-2341066 抑制HGF刺激的人NCI-H441肺癌細(xì)胞遷移和入侵,IC50分別為11 nM 和6.1 nM。PF-2341066抑制 MDCK細(xì)胞散射,IC50為16 nM。PF-2341066 抑制HGF-刺激的c-Met磷酸化,細(xì)胞存活,和Matrigel入侵,IC50分別為11 nM, 14 nM和35 nM。此外, PF-2341066抑制纖維蛋白膠中的血清刺激的 HMVEC分支小管形成 (形成血管)。 PF-2341066 作用于Karpas299 或SU-DHL-1 ALCL細(xì)胞,也有效抑制 NPM-ALK磷酸化,IC50 為24 nM。PF-2341066 有效抑制細(xì)胞增殖,伴隨著使細(xì)胞周期停在G(1)-S期,且誘導(dǎo) ALK陽性的 ALCL 細(xì)胞凋亡,IC50為30 nM, 但是作用于ALK陰性的淋巴瘤細(xì)胞則無效果。 此外, PF-2341066 抑制骨肉瘤的一些活動行為,及其腫瘤生長 (例如,增殖和存活)和轉(zhuǎn)移 (例如,入侵和形成克隆)。
PF-2341066每天按50 mg/kg和75 mg/kg劑量處理GTL-16 模型, 引起大腫瘤 (體積大于600 mmPF-2341066 每天按100 mg/kg劑量口服處理攜帶Karpas299 ALCL 移植瘤的SCID Beige 小鼠,具有抗癌高效性,這種作用存在劑量依賴性,處理15天,所有腫瘤完全衰退。此外, PF-2341066抑制關(guān)鍵NPM-ALK信號調(diào)節(jié)器, 包括磷脂酶C-γ, 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器,及轉(zhuǎn)錄因子3, 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶, 和Akt的激活劑,這些與 NPM-ALK 磷酸化和功能受抑制相關(guān)。 PF-2341066 抑制骨肉瘤的一些活動行為,及其腫瘤生長(例如, 增殖和存活)和轉(zhuǎn)移 (例如,入侵和形成克隆)。PF-2341066口服飼喂裸鼠,抑制生長和相關(guān)的骨肉瘤裸鼠移植瘤的骨基質(zhì)的形成。 PF-2341066 按50 mg/kg 劑量處理 c-MET-擴增的GTL-16移植瘤,引起腫瘤衰退,這與