如今，已經(jīng)有越來越多的人知道老年癡呆是一種高風(fēng)險(xiǎn)疾病。
老年癡呆癥包括阿爾茨海默病、腦血管意外引起的血管性癡呆（vad）以及混合性癡呆等多種。其中阿爾茨海默病約占70%，血管性癡呆占17%，混合性癡呆占13%。
據(jù)2015年11月19日召開的“第七屆上海國際腦健康論壇”的消息，我國有阿爾茨海默病患者800萬左右，占世界總病例數(shù)的1/4，且每年仍以30萬新發(fā)病例的速度增長。2000-2013年，諸如艾滋病、心臟病、腦卒中等疾病的致死因素呈下降趨勢，但阿爾茨海默病的死亡率卻呈上升態(tài)勢。
中科院上海藥物研究所唐希燦院士和他的研究團(tuán)隊(duì)，主要從植物資源中尋找活性成分開發(fā)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，自上世紀(jì)80年代開始著手研發(fā)治療阿爾茨海默病的藥物。1986年首次報(bào)道從植物中發(fā)現(xiàn)治療該病的石杉堿甲[《中國藥理學(xué)報(bào)》1986.3；7（2）：110-113]，又經(jīng)10年艱辛奮斗，1996年石杉堿甲獲得國家新藥證書，目前國內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)（商品名：雙益平、哈伯因等），為有效抗擊阿爾茨海默病作出了令世人矚目的貢獻(xiàn)。
“迷失之痛”，世紀(jì)難題待破解
1906年11月，德國神經(jīng)科醫(yī)生阿爾茨海默（alois alzheimer）報(bào)道首例病患，按國際慣例，1910年以首先發(fā)現(xiàn)者命名該病為“阿爾茨海默病”（alzheimer's disease，ad），這是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能缺損為主要臨床特征、多病因參與的神經(jīng)退行性疾病。
阿爾茨海默病的早期癥狀是記憶缺失，患者表現(xiàn)為剛做過的事情轉(zhuǎn)身就忘，對遠(yuǎn)期記憶沒有影響，對過去的事情仍記憶很好，疾病的中晚期表現(xiàn)為認(rèn)知功能的喪失，患者出門后會迷路回不了家。再發(fā)展下去患者日常生活自理能力喪失，需要人去照顧，后期會出現(xiàn)一些躁動(dòng)、抑郁、焦慮等精神癥狀。阿爾茨海默病在65歲以后發(fā)病率逐年升高。發(fā)病率每5年增加一倍，85歲發(fā)病率可高達(dá)25%以上。女性發(fā)病率高于男性。患者從診斷到死亡一般為4～6年。阿爾茨海默病不僅給患者帶來痛苦，也給家庭及社會帶來很大的精神與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
阿爾茨海默病有早發(fā)型、遲發(fā)型兩種類型。早發(fā)型患者在40歲左右就發(fā)病， 故也有國內(nèi)學(xué)者把阿爾茨海默病譯為早老性癡呆，早發(fā)型患者體內(nèi)有3種基因突變。大部分阿爾茨海默病患者是遲發(fā)型。
一百多年來，科學(xué)家們一直在研究它，但阿爾茨海默病的病因至今仍舊不太明了。
百年追問，記憶怎么丟失了
阿爾茨海默病患者腦組織呈現(xiàn)明顯大腦皮層萎縮，腦室擴(kuò)大，海馬腦區(qū)萎縮，它們的萎縮程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象？
早期研究有多種病因?qū)W說，如神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、鈣超載、線粒體缺陷、能量代謝障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、雌激素水平下降、高膽固醇血癥、慢性腦缺血等。
20世紀(jì)70年代對阿爾茨海默病患者腦組織病理解剖發(fā)現(xiàn)，調(diào)控學(xué)習(xí)記憶功能的基底核、中隔、海馬腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元變性，該腦區(qū)參與合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活力下降，導(dǎo)致乙酰膽堿減少。乙酰膽堿是腦內(nèi)參與調(diào)控學(xué)習(xí)記憶功能傳遞的化學(xué)物質(zhì)，其缺損嚴(yán)重度與阿爾茨海默病癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)損傷這些腦區(qū)部位，能復(fù)制阿爾茨海默病多種癥候群。由此科學(xué)家們認(rèn)為，阿爾茨海默病的發(fā)病與腦內(nèi)膽堿能功能缺損相關(guān)。
基于此研究假說，世界各國相繼開展可增強(qiáng)腦內(nèi)乙酰膽堿功能的治療藥物：補(bǔ)充合成乙酰膽堿原料膽堿；提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶合成乙酰膽堿的活性；調(diào)節(jié)毒蕈堿受體、煙堿受體以提高乙酰膽堿功能；抑制乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的活性，從而提高乙酰膽堿的功能。至今研究證實(shí)，僅有“抑制乙酰膽堿酯酶”對阿爾茨海默病有一定的對癥治療效果。
1993年，美國食品和藥物管理局（fda）批準(zhǔn)上市了個(gè)可抑制乙酰膽堿酯酶的新藥――他克林。但很快發(fā)現(xiàn)，他克林在治療時(shí)可對40%的患者產(chǎn)生肝臟毒性，故沒過幾年即退出市場。為此，研發(fā)新一代膽堿酯酶抑制劑成為國際上的研究熱點(diǎn)。
全世界的科研工作者加快了研發(fā)新藥的腳步！1996、2000 和2002 年美國食品和藥物管理局又批準(zhǔn)了膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏用于阿爾茨海默病的臨床治療。這是后話。
千尋萬覓，新藥現(xiàn)身“千層塔”
蛇足石杉（俗稱千層塔）是一種多年生草本植物，生于林蔭下濕地或溝谷巖石上，分布于我國東北、長江流域及華南、西南各地，有清熱、除濕、消瘀、止血等作用，民間常用它治療肺炎、肺癰、勞傷吐血、痔瘡出血、白帶、跌打損傷、腫毒等。應(yīng)用時(shí)患者常有不同程度的腹痛、流涎、肌肉抽搐等癥狀。
這些不起眼的“外周膽堿能樣副作用”，卻引起了深入民間調(diào)查的中科院上海藥物研究所藥理學(xué)家的注意。服用蛇足石杉引發(fā)的外周膽堿能副作用，提示該植物內(nèi)存在興奮膽堿能受體的有效成分，能否從中找到有效成分，研制用于治療阿爾茨海默病的新藥呢？
1982年，浙江醫(yī)學(xué)研究院藥物研究所和上海藥物研究所植物化學(xué)室共同對蛇足石杉的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，從中分離到多個(gè)單體化合物，其中石杉堿甲（huperzine a）經(jīng)研究員劉嘉森確證為新生物堿。進(jìn)一步研究證實(shí)，石杉堿甲為一種高效膽堿酯酶抑制劑。經(jīng)過一系列化學(xué)、質(zhì)控、藥理作用機(jī)制及毒理研究，最終完成了石杉堿甲作為治療阿爾茨海默病新藥的研發(fā)工作。
與其他同類藥物相比，石杉堿甲具有化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、易透過血腦屏障、口服生物利用度好，對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的選擇性高且作用持續(xù)時(shí)間更長，對外周膽堿能副作用更弱等特點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，石杉堿甲對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活力的抑制作用強(qiáng)于加蘭他敏、利伐斯的明及多奈哌齊。石杉堿甲對多種認(rèn)知功能缺陷的動(dòng)物模型均具有改善學(xué)習(xí)、記憶的作用，功效比多奈哌齊更強(qiáng)。國內(nèi)大量臨床研究也已證明，石杉堿甲對早期阿爾茨海默病、血管性癡呆的記憶障礙有較好的改善作用?；颊甙V呆程度越輕，則療效越好。
石杉堿甲的此項(xiàng)研究成果被國際同行廣泛引用，多次在國際學(xué)術(shù)會議中報(bào)告，并被多家國際著名學(xué)術(shù)期刊主編邀請撰寫石杉堿甲研究綜述。由我國科學(xué)家創(chuàng)始的研究工作在國際上引起如此熱烈的反響，實(shí)不多見。
1998年，“石杉堿甲的化學(xué)與藥理研究”項(xiàng)目獲中科院自然科學(xué)一等獎(jiǎng)，2001年獲國家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)。
初心不改，深入探究藥理機(jī)制
1957年，唐希燦畢業(yè)于北京大學(xué)人體及動(dòng)物生理專業(yè)，之后進(jìn)入上海藥物研究所，開始了一步一個(gè)腳印的神經(jīng)藥理研究。
早在20世紀(jì)60年代，在胥彬研究員指導(dǎo)下，唐希燦開始對石蒜科植物中分離到的生物堿加蘭他敏進(jìn)行藥理研究，證實(shí)它是一種膽堿酯酶抑制劑，并成功開發(fā)出國產(chǎn)新藥“加蘭他敏”，用于治療重癥肌無力、小兒麻痹后遺癥等疾患產(chǎn)生的肌無力，使國內(nèi)臨床用藥不再依賴進(jìn)口。此項(xiàng)研究成果榮獲我國首次頒發(fā)的國家工業(yè)新產(chǎn)品二等獎(jiǎng)，并被收錄進(jìn)國家藥典以及醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)教科書。
20世紀(jì)70年代，唐希燦與植物化學(xué)家合作又從海南島輪環(huán)藤植物中首次發(fā)現(xiàn)“氯甲左箭毒”，填補(bǔ)了我國在肌肉松弛研究領(lǐng)域的空白；從中藥“烏頭”植物中發(fā)現(xiàn)多種生物堿具有止痛、抗炎作用，通過較系統(tǒng)的研究證明它們是一類具有抗炎作用，且作用機(jī)理不同于嗎啡的（不成癮）止痛劑，并成功開發(fā)其中的高烏甲素用于治療腫瘤疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛及牙痛等疾患。
石杉堿甲成功面世后，唐希燦院士退居二線，由課題負(fù)責(zé)人章海燕研究員與團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對石杉堿甲進(jìn)行探索研究：對石杉堿甲藥理作用機(jī)制的深入研究表明，除提高中樞膽堿能系統(tǒng)功能外，石杉堿甲還能提高腦內(nèi)多巴胺水平，并且具備多重神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，可以有效對抗由β-淀粉樣蛋白、過氧化氫、缺血缺氧等誘發(fā)的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、線粒體功能損傷和炎癥反應(yīng)。最近的研究闡明，石杉堿甲可有效減少神經(jīng)元內(nèi)以及線粒體內(nèi)β-淀粉樣蛋白聚集，證實(shí)石杉堿甲存在獨(dú)立于乙酰膽堿酯酶的靶細(xì)胞器――線粒體。已知多種神經(jīng)退行性疾病如腦缺血、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病等的病理過程中都出現(xiàn)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，后者導(dǎo)致的自由基損傷被認(rèn)為是誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的最后共同通路。