石松科植物蛇足石杉(Huperzia serrata)民間常用于治療肺炎、肺膿腫、勞傷吐血、痔瘡便血、跌打損傷等癥。石杉堿甲由石杉的酚性部分中提取分離，具有退熱、止血、續(xù)筋、除濕、消瘀功效。1993年，石杉堿甲獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市；1996年，我國按二類新藥批準(zhǔn)其用于治療阿爾茨海默病(AD)，屬于第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑。

石杉堿甲相對分子質(zhì)量小，脂溶性高，易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后較多分布于大腦的額葉、顳葉、海馬等部位，其藥理作用具有多靶點性。其除抑制乙酰膽堿酯酶活性外，還可拮抗β-淀粉樣肽(Aβ)、過氧化氫等神經(jīng)細(xì)胞毒物誘發(fā)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，通過激活蛋白激酶C(PKC)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活α-分泌酶促進(jìn)β-淀粉樣前體蛋白(APP)以非淀粉樣變性方式分解產(chǎn)生sAPPα，減少Aβ介導(dǎo)的毒性反應(yīng)，而sAPPα能有效促進(jìn)細(xì)胞的增殖，軸突的生長，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

石杉堿甲對乙酰膽堿酯酶有高選擇性抑制作用，從而減少乙酰膽堿的水解，并通過激活N受體或突觸前膜上M受體及拮抗突觸后膜上M受體，使膽堿功能增強。另外，通過補充乙酰膽堿前體，增加乙酰膽堿的合成，興奮膽堿能神經(jīng)元，從而增強AD患者學(xué)習(xí)記憶能力，改善認(rèn)知行為功能。乙酰膽堿酯酶有多種分子亞型，哺乳動物大腦中存在G4型和G1型，G4型為主，約60%～90%分布在神經(jīng)細(xì)胞外液中，尤其是在神經(jīng)突觸間隙。

Zhao等比較了石杉堿甲、他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和毒扁豆堿對大鼠顱內(nèi)皮質(zhì)、海馬、紋狀體部位不同亞型的AChE的抑制作用，結(jié)果顯示，石杉堿甲對G4型乙酰膽堿酯酶的抑制作用明顯強于G1型，即石杉堿甲對G4型具有更高的親和力。由此可見，石杉堿甲在乙酰膽堿能神經(jīng)元突觸間隙能充分抑制乙酰膽堿酯酶，提高乙酰膽堿濃度，對AD患者認(rèn)知損害和記憶減退的改善效果更明顯。

Aβ主要通過氧化應(yīng)激作用對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，致使后者凋亡。洪思佳等發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織尸檢，海馬梨狀核、杏仁核等腦區(qū)脂質(zhì)過氧化明顯升高，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性明顯下降。而Zhang等發(fā)現(xiàn)，石杉堿甲可提高神經(jīng)細(xì)胞生存率和抗過氧化物酶(如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化物酶)活性，同時減少丙二醛等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。提示，石杉堿甲抗Aβ神經(jīng)毒性主要通過提高抗過氧化酶活性實現(xiàn)。

APP的代謝主要有二條途徑，一是非淀粉樣變性途徑，即α-分泌酶和γ-分泌酶分解APP產(chǎn)生膜結(jié)合APP(CTF-C83)和可溶性APP(sAPPα)。CTF-C83內(nèi)含Aβ序列，sAPPα則具有神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)活性，能有效促進(jìn)細(xì)胞增殖，軸突生長，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載所致的細(xì)胞損害，有利于延緩AD損害進(jìn)展；二是淀粉樣變性途徑，即β-分泌酶和γ-分泌酶分解APP產(chǎn)生Aβ。

研究顯示，乙酰膽堿通過與M1型或M3型乙酰膽堿受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)PLC-PKC信號傳導(dǎo)途徑，經(jīng)PKC磷酸化的酪氨酸激活α-分泌酶，增加sAPPα分泌[6]。細(xì)胞模型試驗證明，石杉堿甲通過激活PKC信號傳導(dǎo)途徑，激活α-分泌酶，促進(jìn)APP以非淀粉樣變性方式分解產(chǎn)生sAPPα，并且抑制Aβ的生成。這與石杉堿甲結(jié)合乙酰膽堿酯酶周圍位點，干擾乙酰膽堿酯酶與Aβ復(fù)合體形成，減少Aβ介導(dǎo)的毒性反應(yīng)有關(guān)。

史清海等發(fā)現(xiàn)，石杉堿甲通過下調(diào)海馬組織中促凋亡因子Bax表達(dá)，上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)，對急性低壓、低氧導(dǎo)致的大鼠大腦海馬神經(jīng)元凋亡具有緩解作用，可改善模型大鼠的空間學(xué)習(xí)與記憶能力。

文獻(xiàn)來源：

[1]徐紅冰, 王曉 平, 劉皋林. 石杉堿甲的藥理研究及臨床應(yīng)用[J]. 世界臨床藥物,2014(1):60-63.