【背景及概述】[1][2]
阿爾茲海默(Alzheimer' s disease ，AD)又稱早老性癡呆，是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能缺損為特征的多病因因素參與的神經(jīng)退行性疾病。我國(guó)65 歲以上的北方城鎮(zhèn)居民AD 的患病率為6.9%，接近歐洲6.4 %和日本7.0%，AD 已成為老年人群中繼心血管病、惡性腫瘤、中風(fēng)之后的第四大殺手 。隨著人均生存年齡的延長(zhǎng)，AD將給社會(huì)和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。AD 的典型癥狀
與腦內(nèi)膽堿能功能缺陷有關(guān)，病理改變以老年斑(SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)為特征。血管性癡呆(VD)的病理改變主要為廣泛性腦動(dòng)脈硬化及腦梗死。AD 和VD 兩者在流行病學(xué)、病因?qū)W、病理學(xué)、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)上存在諸多交叉性。大量證據(jù)表明，AD 和VD 的許多共同誘因，如老齡化、腦血管病變、腦外傷、高血壓、低血壓、動(dòng)脈粥樣化等，都能損害或減少腦血流循環(huán)功能，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)水平降低和某些敏感腦區(qū)神經(jīng)元、突觸丟失等。目前開(kāi)發(fā)的治療AD 有效藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑不僅對(duì)AD 患者的癥狀有一定的療效，也能改善VD 病人的記憶障礙。研究表明，細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激參與了AD 和VD 的病理過(guò)程，自由基引起的氧化損傷被認(rèn)為是不同原因誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的最后共同通路，這些疾病除了AD 和VD，還包括動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森氏癥等，提示對(duì)抗細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激的藥物有可能阻止上述疾病的病程發(fā)展。發(fā)生于胚胎期與新生兒期的腦缺血缺氧損傷的幸存患者，可產(chǎn)生不同程度的智力障礙、腦癱及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)等，嚴(yán)重影響患兒的健康生長(zhǎng)及其家庭的。迄今臨床實(shí)踐中仍未找到有效的治療策略。近年動(dòng)物試驗(yàn)表明，治療AD 的藥物石杉?jí)A甲對(duì)它可能有治療前景。
石杉?jí)A甲(Huperzine A)是從石松科植物千層塔中分離到的一種高效、高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑. 藥理實(shí)驗(yàn)表明，石杉?jí)A甲與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的同類(lèi)藥物相比，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、易透過(guò)血腦屏障及口服生物利用度高等多種優(yōu)點(diǎn)。
【適應(yīng)癥】[3]
1. 用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)及人像回憶等能力。
2. 對(duì)多型癡呆和腦器質(zhì)性病變引起的記憶、認(rèn)知功能及情緒行為障礙亦有改善作用。
3. 亦可用于重癥肌無(wú)力。
【規(guī)格】[4]
片劑：50μg；200μg。注射劑：1ml：0.2mg。
【用法用量】[4]
口服：每次100～200μg，bid。日劑量不超過(guò)450μg。而阿爾茨海默病、血管性癡呆的療程需更長(zhǎng)，或遵醫(yī)囑。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [5]
石杉?jí)A甲系由石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿，是一強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑，其作用特點(diǎn)與新斯的明相似，但作用維持時(shí)間比后者為長(zhǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品對(duì)真性膽堿酯酶具有選擇性的抑制，抑制強(qiáng)度是假性膽堿酯酶的數(shù)千倍；抑制方式為競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性的混合型抑制，與單純競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑有顯著不同；易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，兼有中樞及外周治療作用；有效時(shí)間長(zhǎng)；從胃腸道吸收良好；安全指數(shù)大；穩(wěn)定性好。對(duì)乙酰膽堿酯酶(AChE)的抑制強(qiáng)度進(jìn)行了不同藥物間的效價(jià)比較，結(jié)果為：本品>毒扁豆堿>新斯的明>石杉?jí)A乙>加蘭他敏。本品加強(qiáng)間接電刺激神經(jīng)引起的肌肉收縮振幅作用，以及增強(qiáng)大鼠的記憶功能的作用均強(qiáng)于毒扁豆堿，但毒性低于毒扁豆堿，作用時(shí)間長(zhǎng)。
急性毒性試驗(yàn)：小鼠腹腔注射的LD50為1.8mg/kg。亞急性毒性試驗(yàn)，給予相當(dāng)于臨床劑量的45倍，6個(gè)月，結(jié)果無(wú)明顯毒副反應(yīng)。此外，也未見(jiàn)致畸、誘變作用。
靜脈注射或口服：腎、肝含量最高，其次是肺、脾、腎上腺、心和腦。24小時(shí)后，各臟器內(nèi)含量已接近微量，少量藥物可以經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒。本品給藥后主要通過(guò)腎臟排出，24小時(shí)排出給藥的73.6%。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[2]
嚙齒類(lèi)動(dòng)物和健康青年志愿者的藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，口服石杉?jí)A甲后吸收迅速，在體內(nèi)分布廣泛，以中等速度從體內(nèi)消除。大鼠口服或靜脈注射3H -石杉?jí)A甲后的藥物動(dòng)力學(xué)為開(kāi)放型二房室模型?？诜?jí)A甲的生物利用度96.9 %。放射性活性在小鼠的腎臟和肝臟內(nèi)分布最高。靜脈注射3H -石杉?jí)A甲24h 后，從尿中排出量為劑量的73%。24h 內(nèi)放射性自糞便排出的量為劑量的2.8 %。3H-石杉?jí)A甲經(jīng)體內(nèi)處置后，以原型和水溶性較大的代謝產(chǎn)物排出。小鼠放射自顯影的研究表明，3H -石杉?jí)A甲分布在各個(gè)腦區(qū)，在皮層額頂葉、紋狀體、海馬及伏隔核腦區(qū)分布較為集中。
健康志愿者口服石杉?jí)A甲的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，以帶有紫外檢測(cè)器的反相高效液相色譜儀檢測(cè)石杉?jí)A甲各時(shí)程的血漿內(nèi)濃度，口服石杉?jí)A甲后的血漿濃度變化符合一室開(kāi)放模型的一級(jí)動(dòng)力學(xué)。石杉?jí)A甲在體內(nèi)能快速吸收，且分布廣泛。石杉?jí)A甲的半衰期比他克林或毒扁豆堿至少長(zhǎng)4～17 倍
【不良反應(yīng)】[4]
不良反應(yīng)偶見(jiàn)惡心、頭暈、耳鳴、腹痛、肌束顫動(dòng)、視力模糊等，大劑量用藥后可出現(xiàn)胃腸道不適 (如嘔吐、乏力、出汗等)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
孕婦慎用。
【注意事項(xiàng)】[4]
1. 嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、癲癇、低血壓、心絞痛、哮喘以及腸梗阻患者禁用。
2. 石杉?jí)A甲用量有個(gè)體差異，一般應(yīng)從小劑量開(kāi)始給藥。
3. 如出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，減少劑量后癥狀可緩解或消失。嚴(yán)重者可用阿托品對(duì)抗。
【合成】 [6]
方法1：以乙酰乙酸乙酯為起始原料，用已知的方法合成了化合物3，進(jìn)而在此基礎(chǔ)上合成了中間體2-甲氧基-6-羰基-7，8-二氫-5-喹啉羧酸酯(7)，然后在堿性條件下與異戊烯醛發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)得到三碳橋環(huán)化合物8。 隨后甲磺酸酯化，再消除形成環(huán)內(nèi)雙鍵化合物10，然而這一步消除反應(yīng)的收率比較低，僅為30%. 后再經(jīng)Wittig 反應(yīng)構(gòu)筑環(huán)外雙鍵，但所形成雙鍵的構(gòu)型大部分為非理想的順式.最后經(jīng)Curtius 重排和去保護(hù)完成外消旋化石杉?jí)A甲的全合成。此路線中有多步反應(yīng)涉及立體性問(wèn)題，因而總產(chǎn)率不到1%。
方法2：以2-環(huán)己烯酮(29)為原料，首先通過(guò):Baylis-Hillmann 反應(yīng)進(jìn)行羥甲基化，隨后TBS 保護(hù)得到30，然后與片斷31 進(jìn)行對(duì)接得到化合物32。化合物32在Luche 條件下還原羰基得到化合物33，隨后在鈀試劑催化下發(fā)生Heck 反應(yīng)，得到相應(yīng)構(gòu)型的產(chǎn)物34 和35. 35 再經(jīng)過(guò)一系列的轉(zhuǎn)化得到中間體10，最終合成了石杉?jí)A甲的消旋體。此合成路線雖為匯聚合成，但線性步驟長(zhǎng)達(dá)19 步，因此合成效率比較低下，不易大量制備。
方法3：首先利用反Aldol 裂解反應(yīng)使中間體105 開(kāi)環(huán)再氧化形成吡啶酮環(huán)，然后用中間體異丙烯基環(huán)丁烷113 進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，即其在酸性條件下形成亞胺，再發(fā)生分子內(nèi)氮雜Prins 反應(yīng)同時(shí)伴隨環(huán)丁基甲基陽(yáng)離子誘發(fā)的定向裂解反應(yīng)高效地給出三碳橋環(huán)骨架28，進(jìn)一步合成石杉?jí)A甲。
【主要參考資料】
[1] 劉小林, 程春榮, 曹威, 魏海燕, & 童萼塘. (2006). 石杉?jí)A甲的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 25(2), 90-95.
[2] 章海燕; 唐希燦. 石杉?jí)A甲: 具有治療神經(jīng)退行性疾病的前景藥物. 上海醫(yī)藥, 2003, 24.3: 112-120.
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 臨床處方藥物
[5] 案頭用藥參考
[6] 鄭書(shū)巖; 郁春輝; 沈征武. 石杉?jí)A甲的合成研究進(jìn)展. 有機(jī)化學(xué), 2013, 33.11: 2261-2270.