背景及概述[1][2]
2,4,6-三甲基苯磺酰氯是一種有機(jī)化學(xué)中間體，可與一些親核基團(tuán)發(fā)生?；磻?yīng)，也可用于活化劑來(lái)合成馬來(lái)酸桂哌齊特。
應(yīng)用[1-2]
一、用于合成馬來(lái)酸桂哌齊特
馬來(lái)酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過(guò)阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加。其還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過(guò)細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。該產(chǎn)品通過(guò)提高腦血管的血流量，促進(jìn)改善腦的代謝。
CN200910010910.7提供可一種馬來(lái)酸桂哌齊特的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其特征是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸為原料，在有機(jī)堿作用下采用羧基活化劑經(jīng)“一鍋煮”法合成得到桂哌齊特游離堿。所用活化劑為氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一種；優(yōu)選用氯甲酸乙酯，應(yīng)溫度為-10℃，溶劑為二氯甲烷。所得游離堿成鹽后得到馬來(lái)酸桂哌齊特。本發(fā)明的效果和益處是簡(jiǎn)化了生產(chǎn)條件和過(guò)程，避免了活潑中間體反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的應(yīng)用，減少了環(huán)境危害，降低了設(shè)備要求；提供了一條新的、簡(jiǎn)便易控、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好并適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的合成路線。
二、用于合成一種雙取代雙正電中心的6-烷基咪唑鎓基-6-銨基-β-環(huán)糊精
作為手性拆分劑，環(huán)糊精及其衍生物受到廣泛的關(guān)注和大量的研究。到目前為止，許多帶負(fù)電荷的環(huán)糊精已經(jīng)被開(kāi)發(fā)，相比之下帶正電的環(huán)糊精報(bào)導(dǎo)的較少。近年來(lái)人們對(duì)正電型環(huán)糊精的研究越來(lái)越多，單取代單正電中心的環(huán)糊精1989年Terabe首次被報(bào)道，其在毛細(xì)管電泳藥物手性分離中的應(yīng)用引起了研究者的廣泛關(guān)注。與電中性環(huán)糊精相比，正電型環(huán)糊精具有更好的水溶性，能以更低的濃度實(shí)現(xiàn)對(duì)多種消旋體藥物實(shí)現(xiàn)更快速的拆分。
CN201110118488.4提供一種用2,4,6-三甲基苯磺酰氯制備雙取代雙正電中心的6-烷基咪唑鎓基-6-銨基-β-環(huán)糊精的制備方法，結(jié)構(gòu)通式為：
包括以下步驟：
步，對(duì)甲基苯磺酰氯和咪唑在溶劑中發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到產(chǎn)物對(duì)甲基苯磺?；溥?；
第二步，將步產(chǎn)物對(duì)甲基苯磺?；溥蛑糜谌芙?beta;-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌后加入氫氧化鈉溶液，過(guò)濾取濾液加入氯化銨調(diào)節(jié)pH值得到產(chǎn)物6-對(duì)甲基苯磺?；?β-環(huán)糊精Ts-CD，真空干燥該產(chǎn)物；
第三步，將第二步的產(chǎn)物Ts-CD溶于去離子水，接著向溶液中加入疊氮化鈉，攪拌回流，將溶液濃縮，濃縮液滴入1,1,2,2-四氯乙烷中，析出固體，真空干燥得到6-疊氮基-β-環(huán)糊精；
第四步，將第三步產(chǎn)物6-疊氮基-β-環(huán)糊精溶于吡啶，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯，攪拌，反應(yīng)后溶液加入丙酮中，析出固體，用丙酮洗滌，過(guò)濾烘干，得到產(chǎn)物6-疊氮基-6-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)-β-環(huán)糊精；
第五步，將密閉反應(yīng)裝置先抽真空然后通氮?dú)?，將第四步產(chǎn)物6-疊氮基-6-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)-β-環(huán)糊精與N,N-二甲基甲酰胺——DMF，依次加入反應(yīng)容器中，接著向該混合溶液中加入烷基咪唑，攪拌回流，反應(yīng)后溶液加入丙酮中，析出固體，用丙酮洗滌，過(guò)濾烘干，得產(chǎn)物6-疊氮基-6-烷基咪唑鎓基-β-環(huán)糊精；
第六步，將第五步產(chǎn)物6-疊氮基-6-烷基咪唑鎓基-β-環(huán)糊精溶于DMF，再向溶液中 加入三苯基膦，攪拌，一段時(shí)間后，向反應(yīng)溶液中加入水，接著攪拌回流，最后將反應(yīng)后的溶液加入丙酮中，析出固體，用丙酮洗滌，過(guò)濾烘干，得產(chǎn)物6-氨基-6-烷基咪唑鎓基-β-環(huán)糊精；
第七步，將第六步產(chǎn)物6-氨基-6-烷基咪唑鎓基-β-環(huán)糊精溶于稀鹽酸溶液，攪拌，將溶液濃縮，濃縮液滴入丙酮中，析出固體，過(guò)濾干燥；再將干燥固體溶于去離子水，加入陰離子交換樹脂，靜置過(guò)濾，濾液加入丙酮中，析出固體，過(guò)濾干燥，得到產(chǎn)物：Cl-為陰離子、雙取代雙正電中心的6-銨基6-烷基咪唑鎓基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)：(1)雙取代雙正點(diǎn)中心-β-環(huán)糊精由于其帶有銨基和咪唑鎓鹽基，因此比β-環(huán)糊精具有更良好的水溶性；(2)雙取代雙正電中心-β-環(huán)糊精，其銨基取代基，使其具有對(duì)酸性化合物的優(yōu)異拆分能力；(3)雙取代雙正點(diǎn)中心-β-環(huán)糊精的胺基和鎓鹽及可以自己解離，從而在拆分過(guò)程中，它的正電性不受緩沖液pH的影響；(4)咪唑鎓基使其對(duì)氨基酸類消旋體具有優(yōu)異的拆分能力，銨基使其具有對(duì)酸性化合物的優(yōu)異拆分能力，因此雙取代雙正點(diǎn)中心-β-環(huán)糊精有望同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)丹酰類氨基酸、α-羥基酸及羧酸的多種消旋體藥物在更寬廣得pH范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)高效的拆分。
主要參考資料
[1] CN200910010910.7一種馬來(lái)酸桂哌齊特的合成方法
[2] CN201110118488.4一種雙取代雙正電中心的6-烷基咪唑鎓基-6-銨基-β-環(huán)糊精及其制備方法