背景及概述[1][2]
阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默克公司開(kāi)發(fā)上市的一種NK1受體拮抗劑，2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)以口服膠囊劑在美國(guó)上市，用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，或者與其它止吐藥聯(lián)用來(lái)預(yù)防化療藥引起的惡心嘔吐。WO9516679中首次公開(kāi)了化合物阿瑞匹坦，它的化學(xué)名稱為2?(R)?(1?(R)?(3，5?二(三氟甲基)苯基)乙氧基)?3?(S)?(4?氟)苯基?4?(3?(5?氧代?1H，4H?1，2，4?三唑)甲基)?嗎啉，結(jié)構(gòu)如式I所示。阿瑞匹坦在水中幾乎不溶，在pH 2～10時(shí)阿瑞匹坦在水中的溶解度很低為3～7μg/ml，pH 7.0時(shí)的Log P為4.8。
阿瑞匹坦
相對(duì)而言，阿瑞匹坦稍親油，略溶于乙醇和乙酸異丙酯，微溶于乙腈，依據(jù)生物藥劑學(xué)分類(BSC)，阿瑞匹坦應(yīng)歸屬于BSC IV類。為了增加其水溶性，進(jìn)而增加其口服生物利用度，WO2003049718中首次公開(kāi)了含阿瑞匹坦的納米粒組合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附了表面穩(wěn)定劑，從而使得粒徑小于1000nm。
應(yīng)用[3]
阿瑞匹坦是人P物質(zhì)神經(jīng)激肽1(NK1)受體的選擇性高親合力拮抗劑。對(duì)其他現(xiàn)有治療化療引起惡心嘔吐(CINV)和術(shù)后惡心嘔吐(PONV)的藥物的作用靶點(diǎn)5-羥色胺受體3(5-HT3)、多巴胺受體和糖皮質(zhì)激素受體的親和力低或無(wú)親和力。阿瑞匹坦可抑制順鉑引起的急性期和延遲期嘔吐，并增強(qiáng)5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松對(duì)順鉑引起的嘔吐的止吐活性。
作用機(jī)理
P物質(zhì)及其受體是目前研究惡性腫瘤患者化療后惡心、嘔吐的臨床治療藥物的新靶點(diǎn)。所說(shuō)的P物質(zhì)實(shí)際是一種含有11個(gè)氨基酸的多肽鏈，其與NK(神經(jīng)激肽A)以及NK－B(神經(jīng)激肽B)均屬于速激肽家族。該家族的受體包括阿瑞匹坦、NK－2、NK－3三種亞型。P物質(zhì)及其免疫反應(yīng)物在嗜鉻細(xì)胞、孤束核、迷走神經(jīng)、最后區(qū)等化療后產(chǎn)生嘔吐的關(guān)鍵部位中廣泛存在。其主要結(jié)合位于腸、中樞神經(jīng)以及外周神經(jīng)處的阿瑞匹坦受體，繼而呈現(xiàn)多種生物效應(yīng)。
P物質(zhì)具有興奮阿瑞匹坦引發(fā)嘔吐的作用，而阿瑞匹坦受體拮抗劑主要是通過(guò)結(jié)合阿瑞匹坦受體，繼而組織了P物質(zhì)的作用點(diǎn)。阿瑞匹坦受體拮抗劑可以通過(guò)血腦屏障結(jié)合大腦中的阿瑞匹坦受體，并且其具有較高的選擇性和親和力，而對(duì)于其他兩種壓型的親和力較低。
通過(guò)選擇性拮抗阿瑞匹坦受體，達(dá)到阻斷細(xì)胞毒性物質(zhì)導(dǎo)致的惡心、嘔吐。目前有臨床研究者表示，阿瑞匹坦受體拮抗劑具有比5－HT3受體拮抗劑更加寬廣的對(duì)各種致吐物的活性譜，并且發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于遲發(fā)性的嘔吐具有更加突出的臨床療效。
不良反應(yīng)
阿瑞匹坦受體拮抗劑較5－HT3受體拮抗劑而言，普遍存在較好的耐受性，一般在前期的臨床應(yīng)用中未見(jiàn)明顯的毒副作用。目前臨床中常用的NK－1受體拮抗劑阿瑞匹坦，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道，其主要的臨床不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度介于輕度和中度之間，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為困倦、打嗝、便秘、頭痛、厭食以及肝指數(shù)谷丙轉(zhuǎn)氨酶值升高等，此外還包括惡心、脫發(fā)及腹瀉等。
此外，鑒于藥物在代謝途徑中對(duì)CYP3A4產(chǎn)生的抑制作用，因此阿瑞匹坦還有可能對(duì)異環(huán)磷酰氨的代謝造成一定的影響，因此應(yīng)該避免兩種藥物同時(shí)應(yīng)用。福沙吡坦的主要不良反應(yīng)為藥物輸注局部疼痛、輸注部位硬結(jié)及頭痛。并且福沙匹坦二甲葡胺輸注后，在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦，所以一般口服制劑發(fā)生的不良反應(yīng)在輸注的過(guò)程中也可能會(huì)發(fā)生。
制備[2]
Setp1，先將化合物A和化合物B加入N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶劑中攪拌溶解獲得混合溶液；其中，化合物A和化合物B的質(zhì)量比值為1.3；混合溶劑中N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶劑的質(zhì)量配比為1:0.3，混合溶液的溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％。
Setp2，在氮?dú)鈿夥障?，向混合溶液中加入二異丙胺基鋰進(jìn)行混合均勻；其中，二異丙胺基鋰的加入質(zhì)量為化合物A和化合物B的質(zhì)量總和的1/3。
Setp3，氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌條件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；硫酸二乙酯的加入質(zhì)量為化合物A和化合物B的質(zhì)量總和的0.05％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的質(zhì)量百分濃度為80％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率為30ml/min。
Setp4，滴加結(jié)束后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在30℃溫度條件下，攪拌反應(yīng)15h；
Setp5，對(duì)所述Setp4的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化，獲得最終阿瑞匹坦成品；分離純化具體操作步驟包括：
Setp5.1，萃取回收：將Setp4產(chǎn)生的反應(yīng)液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，正丁醇和二氯甲烷的質(zhì)量配比為1:3，在35℃溫度條件下攪拌60min，然后加入飽和鹽水進(jìn)行分層處理后獲得的有機(jī)層，再經(jīng)無(wú)水硫酸鎂吸水干燥處理；
Setp5.2，溶解：將所述阿瑞匹坦粗品溶解于丙酮溶劑中；
Setp5.3，回流脫色：加入阿瑞匹坦粗品質(zhì)量的1％的硅藻土，進(jìn)行減壓蒸餾，回流脫色20min；
Setp5.4，結(jié)晶：將脫色溶液加入丙酮洗滌、然后經(jīng)過(guò)濾處理后回收的脫色溶液進(jìn)行結(jié)晶處理；結(jié)晶具體操作如下：
首先，將過(guò)濾后的脫色溶液升溫至55℃；
其次，在攪拌條件下，以16ml/min的速率滴加入溫度為20℃的水，攪拌速度為50r/min；
最后，滴加結(jié)束后，將溶液降溫至0-5℃，進(jìn)行析晶0.6h。
Setp5.5，過(guò)濾、洗滌：將結(jié)晶后的料液過(guò)濾，并采用丙酮和水按1:0.6的質(zhì)量配比混勻后洗滌濾餅，獲得阿瑞匹坦?jié)衿罚?/p>
Setp5.6，干燥：將阿瑞匹坦?jié)衿愤M(jìn)行真空干燥處理獲得阿瑞匹坦干品，真空度0.05Mpa，干燥溫度為40℃，干燥時(shí)間為12h，每隔一小時(shí)翻料一次；最后經(jīng)粉碎、篩分、包裝獲得成品。
主要參考資料
[1] 姚二華, 鄭銀燕, 林連興, 黃河澄, 梁平, & 吳發(fā)勝等. (2018). 阿瑞匹坦治療順鉑方案化療引起的嘔吐臨床分析. 重慶醫(yī)學(xué), 47(9).
[2] 李愛(ài)潔, 陶海濤, 汪進(jìn)良, 董偉偉, 李瑞新, & 胡毅. (2015). 阿瑞匹坦預(yù)防順鉑化療所致惡心和嘔吐的療效分析. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)(2), 73-75.
[3] 黃魯眾, 張曉曄, 劉艷, 徐兆國(guó), & 崔國(guó)元. (2015). 阿瑞匹坦聯(lián)合5-ht_3受體拮抗劑和地塞米松預(yù)防化療相關(guān)性惡心和嘔吐的meta分析. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)(15), 2198-2203.