【背景及概述】[1][2]
化療是腫瘤治療的有效方法之一，但化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生較大的副作用。其中化療致惡心、嘔吐是腫瘤患者化療后最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。惡心、嘔吐會(huì)導(dǎo)致脫水、水電解質(zhì)不平衡和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)等問(wèn)題.降低患者自身的抵抗力，加重患者對(duì)化療的心理恐懼，影響腫瘤的治療效果。因此，及時(shí)有效地預(yù)防和減輕化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐，緩解患者的心理壓力，提高治療效果，是腫瘤化療過(guò)程中急需解決的問(wèn)題。自20世紀(jì)90年代起，對(duì)遲發(fā)性CINV治療的重視加大.P物質(zhì)及NK-l受體成為化療止吐藥物的新靶點(diǎn)。P物質(zhì)是含11個(gè)氨基酸的多肽，與神經(jīng)激肽A-(NKA)和神經(jīng)激肽B-(NKB)共屬于速激肽家族，該家族有3種亞型(NK-1受體、NK-2受體和NK-3受體)，其中P物質(zhì)與NK一1受體的親和力最強(qiáng)。P物質(zhì)主要存在于胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中。靜脈注射P物質(zhì)可引起嘔吐，選擇性NK-1受體阻斷劑可與P物質(zhì)結(jié)合.進(jìn)而有效緩解化療藥物所致的惡心、嘔吐。2003年3月Merck公司研發(fā)的新藥一阿瑞吡坦上市。標(biāo)志著新一代化療止吐藥物NK-1受體阻斷劑正式進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。PET成像顯示NK-1受體阻斷劑通過(guò)血腦屏障。選擇性地與NK-1受體結(jié)合.從而阻滯P物質(zhì)引起的嘔吐，但其對(duì)5-羥色胺、多巴胺和糖皮質(zhì)激素受體幾乎無(wú)親和力。
阿瑞吡坦(Aprepitant)，商品名：Emend⑧，化學(xué)名稱：5-[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基卜3(S)-(4一氟苯基)嗎啉- 4-基甲基卜3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮，性狀為白色或微白色晶體，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇，相對(duì)分子質(zhì)量為534.43。它是一個(gè)具有全新機(jī)制的化療止吐藥物一神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體阻斷劑，具有廣泛的止吐作用，且在遲發(fā)性CINV中作用更為明顯。阿瑞吡坦是目前唯一一個(gè)應(yīng)用于臨床的NK-1受體阻斷劑，其服用劑量為化療前1 h口服25 mg，在第2、第3天早晨服用80 mg。阿瑞吡坦可與其他抗惡心藥合用來(lái)治療重度嘔吐的化療患者。該藥與5-HT 受體拮抗劑、地塞米松合用被列為高致吐化療和延遲性嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案。此外。阿瑞吡坦還具有治療抑郁及其他精神疾病的作用用。目前，瑞吡坦被認(rèn)為是效果的化療止吐藥物之一。
【適應(yīng)癥】[3]
預(yù)防化療引起的急性和延遲性惡心、嘔吐。
【規(guī)格】[3]
膠囊劑：80 mg，125 mg。每盒3粒。
【用法用量】[3]
在化療前1 h口服125 mg，在d2，3早晨服用80 m
【藥理作用】[3]
本品是美國(guó)FDA于2003年批準(zhǔn)上市的個(gè)神經(jīng)激肽.1(NK-1)受體阻滯劑，通過(guò)與NK-1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來(lái)阻滯P物質(zhì)的作用。本品可以通過(guò)血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK一1受體，具有選擇性和高親和性，而對(duì)NK-2和NK-3受體親和性很低。同時(shí)本品對(duì)其他用于治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐癥狀的藥物的靶點(diǎn)(如多巴胺受體、5 HT受體)親和作用也很低，其減少惡心、嘔吐的效果優(yōu)于其他藥物。本品在與5-羥色胺3(5-HT )受體阻滯劑和地塞米松合用治療化療引起的嚴(yán)重致吐癥狀的標(biāo)準(zhǔn)方法中，可以改善化療誘發(fā)的急性及延遲性惡心和嘔吐的完全反應(yīng)率。本品在白鼬動(dòng)物模型中可以抑制由順鉑誘導(dǎo)的急性和延遲性嘔吐。在服用順鉑前或與順鉑同時(shí)單劑量使用本品均可以減少未來(lái)72 h內(nèi)的嘔吐癥狀；同時(shí)本品還能夠通過(guò)與地塞米松或5-HT 受體阻滯劑昂丹司瓊合用來(lái)增強(qiáng)其止吐作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[3]
口服本品膠囊，約4 h達(dá)到血藥濃度峰值；平均絕對(duì)生物利用度60％-65％，不受食物的影響 。在以dl，125 mg，和d2，3 80 mg的劑量口服本品后，d1和d3的AUC 0-24 h分別約為19.6和21.2/zg·h·mL ，Cmax分別為1.6和1.4/zg·mL ，Tmax均為4 h。本品血漿蛋白結(jié)合率為95％ ，穩(wěn)態(tài)時(shí)其平均表觀分布體積(V )為70 L，且可穿過(guò)大鼠和家兔的胎盤以及人的血腦屏障。本品在體內(nèi)可廣泛代謝，主要通過(guò)CPY3A4，少部分通過(guò)CPY1 A2和CPY2C9進(jìn)行；其代謝部位主要是結(jié)構(gòu)中的嗎啉環(huán)和側(cè)鏈。健康受試者服用300 mg單劑量¨C標(biāo)記的本品72 h后，在血漿中可檢測(cè)到24％ 的放射活性，說(shuō)明本品在血漿中的確存在代謝物，且至少有7種，但基本無(wú)藥理作用。本品主要是通過(guò)代謝消除，不通過(guò)腎臟排泄，其血漿清除率在62-90 mL/min 范圍內(nèi)，半衰期為9～13 h。
【不良反應(yīng)】[5]
本品可與昂丹司瓊、地塞米松合用，具有很好的耐受性。不良反應(yīng)大多數(shù)是輕微或中強(qiáng)度的。在有544例患者參加的耐受性評(píng)估試驗(yàn)中，服用本品組中不良反應(yīng)的發(fā)生率為69％ ，而對(duì)照組為68％。常見(jiàn)不良反應(yīng)有厭食、虛弱、疲勞、便秘、腹瀉和惡心嘔吐等，發(fā)生率在10％ 一18％ 之間。其中，打嗝、虛弱、疲勞的發(fā)生率本品組比對(duì)照組高。其他一些發(fā)生率較小的不良反應(yīng)有：面色發(fā)紅、上呼吸道感染、心動(dòng)過(guò)速、肌無(wú)力、骨盆疼痛、骨骼痛、肌痛、皮疹、低血鉀、焦慮癥等。心搏徐緩、定向障礙、十二指腸潰瘍穿孔，以及Stevens-Johnson綜合征也有報(bào)道。
【藥物相互作用】[6]
① 本品在體內(nèi)主要通過(guò)CPY3A4代謝，因此會(huì)增加下列通過(guò)CYP3A4代謝的藥物的血藥濃度：如多西他賽(docetaxe1)、紫杉醇(paclitaxe1)、依托泊苷(etoposide)伊立替康(irinotecan)、異環(huán)磷酰胺(ifofamide)、伊馬替尼(ima—tinib)、長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等；此外也會(huì)增加咪達(dá)唑侖或其他苯二氮革類藥品的血藥濃度。
② 本品會(huì)使華法林、甲苯磺丁脲、苯妥英等通過(guò)CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度降低。
③ 酮康唑與本品合用時(shí)會(huì)增加本品的血藥濃度；利福平則會(huì)降低本品的血藥濃度及其效用；地爾硫蕈與本品同服時(shí)，二者的血藥濃度會(huì)同時(shí)降低；帕羅西汀則會(huì)同時(shí)增加二者的血藥濃度。
④ 本品與CYP3A4酶底物如地塞米松同時(shí)使用時(shí)地塞米松劑量應(yīng)減半，與靜脈注射甲潑尼松龍合用后者劑量應(yīng)減少3/4，而口服劑量則應(yīng)減少1/2。
⑤ 本品與華中國(guó)新藥雜志2006年第15卷第3期法林并用時(shí)，可導(dǎo)致凝血時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)縮短，因此并用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控INR值，尤其是治療后7～10 d。
⑥ 在服用本品期間口服避孕藥的作用可能會(huì)降低，使用其他避孕藥來(lái)代替口服避孕藥。
【注意事項(xiàng)】[5]
1.對(duì)本品過(guò)敏及服用匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利者禁用。
2.因本品目前尚無(wú)長(zhǎng)期安全性研究，故不推薦長(zhǎng)期服用
【制備】[1]
方法1：化學(xué)催化不對(duì)稱合成法
以芐基乙醇胺和乙醛酸為原料。在堿性條件下，經(jīng)結(jié)晶誘導(dǎo)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化后用鈀/炭催化氫化生成(R)-4-芐基-2-【(R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基】乙氧基】嗎啉-3-酮，再經(jīng)格氏反應(yīng)和不對(duì)稱還原得(2R，3s)-2-[(R)-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基卜3-對(duì)氟苯基嗎啉.在N，N-二甲基甲酰胺中與5-氯甲基-2, 4-二氫-1 ,2,4-三唑-3-酮反應(yīng)直接制得阿瑞吡坦，收率為85％，其合成路線如圖所示：
方法2：手性源法
利用(R)- 甲基芐胺為手性中心，經(jīng)六步反應(yīng)制得非對(duì)映異構(gòu)體2- (4-氟苯基)-3-[(S)一l-苯乙基]環(huán)己酮，該中間體經(jīng)結(jié)晶誘導(dǎo)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化和不對(duì)稱還原，得到(1S，2R)2-(4-氟苯基)-3-[(S)-1-苯乙基1環(huán)己醇，經(jīng)六步反應(yīng)后得(2R3s)-2-[(R)-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基卜3-對(duì)氟苯基嗎啉，在N，N-二甲基甲酰胺中與5-氯甲基-2，4-二氫-1，2，4-三唑-3-酮反應(yīng)直接制得阿瑞吡坦，合成路線見(jiàn)圖：
方法3：化學(xué)拆分法
以氟苯甲醛為原料，通過(guò)Streaker反應(yīng)、水解、環(huán)合、還原和結(jié)晶等反應(yīng)得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，再用L-(一)-樟腦-1O-磺酸進(jìn)行拆分，得到(2R，3S)-2-『(R)-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基-3-對(duì)氟苯基嗎啉，再經(jīng)四步反應(yīng)，與N-甲氧羰基-2-氯氨基乙腙結(jié)合，加熱環(huán)合制得阿瑞吡坦，收率為60％，合成路線如圖所示：
【主要參考資料】
[1] 童庭敏, 駱紅豆, 麥冬妮, 等. 新型化療止吐藥物阿瑞吡坦的制備研究進(jìn)展[J]. 浙江化工, 2013, 44(9): 7-12.
[2] 丁軍, 吳忠玉, 孫敬勇, 等. 阿瑞吡坦合成工藝研究進(jìn)展[J]. 食品與藥品, 2015 (2015 年 01): 68-70, 71.
[3] 聶映, 畢小玲, 尤啟冬. 阿瑞吡坦[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2006, 15(3): 238-239.