背景技術(shù)
骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。目前，治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥主要依靠補(bǔ)充鈣劑和維生素Ｄ類產(chǎn)品，但骨質(zhì)疏松癥是鈣的沉積和流失不平衡所致，單純補(bǔ)鈣并不能有效治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，因此，需要應(yīng)用一些防止鈣流失的藥物進(jìn)行治療。雙膦酸鹽類藥物是迄今為止臨床上應(yīng)用時(shí)間最長的抗骨吸收藥物，其療效確切，且可根據(jù)患者依從性選擇不同的類型。其中，利塞膦酸鈉是新一代雙膦酸鹽類藥物的杰出代表。
3-乙?；拎な呛铣衫⑺徕c的重要中間體，其合成工藝已有文獻(xiàn)報(bào)道，但現(xiàn)有工藝大多存在催化劑昂貴、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)時(shí)間長、試劑毒性大、收率低、環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。因此，開發(fā)一 種高效、易于工業(yè)化合成3-乙?；拎さ男路椒ㄒ殉蔀楫?dāng)前研究的重點(diǎn)課題之一。
合成方法
1、3-乙炔基吡啶的合成
在1000mL三頸圓底燒瓶中先加入3-溴吡啶49.8g(0.31mol) , Pd(PPh3) Cl2 5.4g和CuI 1.5g，加完后進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，在控溫(30℃)及攪拌下再依次加入二異丙胺510mL和乙炔基三甲基硅烷34.2 g（0.34mol），加完后保溫反應(yīng)約3h，反應(yīng)結(jié)束后依次加水淬滅，二氯甲烷萃取及無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到濃縮物；接著，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的1000mL三頸圓底燒瓶中依次加入上述濃縮物，KOH19.2g（0.62mol），甲醇570mL和二氯甲烷300mL，加完后保溫反應(yīng)約3h，反應(yīng)結(jié)束后依次加水淬滅，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到3-乙炔基吡啶黃色固體產(chǎn)物30.3g，收率93%。
2、3-乙?；拎さ暮铣?/p>
在250mL圓底燒瓶中依次加入3-乙炔基吡啶28.8g（0.28mmol），水10.2g（0.56mmol），三氟甲磺酸8.4g（0.56mmol），三氟乙醇100mL，加完后進(jìn)行瓶口密封，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)約45h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入500mL分液漏斗中，然后加入250mL的乙酸乙酯，混合物先后分別經(jīng)100mL 1mol/L碳酸氫鈉和100mL氯化鈉溶液洗滌，所得有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥、過濾、減壓濃縮，最后經(jīng)蒸餾得到無色油狀液體3-乙酰基吡啶32.19g，收率為95%。
參考文獻(xiàn)
[1]管月清,章鵬飛. 利塞膦酸鈉關(guān)鍵中間體3-乙酰基吡啶的合成[J]. 化學(xué)研究,2017,28(2):191-194. DOI:10.14002/j.hxya.2017.02.008.