曲美替尼是一種MEK1／2抑制劑，主要通過(guò)對(duì)MEK蛋白的作用，影響MAPK通路，抑制細(xì)胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，因此曲美替尼針對(duì)具有RAS或RAF突變的癌種也可能有效。就在FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于治療黑色素瘤的同一天，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了GSK的曲美替尼用于治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。曲美替尼不適用于既往接受BRAF抑制劑治療的患者。

適應(yīng)癥

曲美替尼主要適用于：

1.達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼適用于治療BRAF V600突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

2.達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼適用于BRAF V600突變陽(yáng)性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的輔助治療。

作用機(jī)制

曲美替尼是一種促分裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）和MEK2激動(dòng)和活性的可逆抑制劑，能夠抑制BRAF V600突變陽(yáng)性的黑色素瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)。MEK蛋白是胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)器，可促進(jìn)細(xì)胞增殖。BRAF V600E突變導(dǎo)致BRAF通路持續(xù)激活（包括MEK1和MEK2）。

不良反應(yīng)（副作用）

單藥常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)包括皮疹，腹瀉，和淋巴水腫。

與dabrafenib聯(lián)用最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)包括發(fā)熱，畏寒，疲乏，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，夜汗，食欲減低，便秘，和肌肉痛。

關(guān)于MEK

MEK該屬科學(xué)家們較早發(fā)現(xiàn)并有著充分研究的靶點(diǎn)之一。MEK（有絲分裂原激活蛋白激酶）可分為MEK1和MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信號(hào)分子，在細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用?！　?/p>

目前已有多個(gè)作用于MEK的靶向藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，例如口服MEK抑制劑CI-1040用于晚期結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多個(gè) II 期臨床試驗(yàn)研究均已有報(bào)道。AZD6244（也就是我們認(rèn)識(shí)的司美替尼）能抑制攜帶Q56P和K57N突變的腫瘤細(xì)胞增殖。　　

由此可見(jiàn)，很多種癌的發(fā)展都與MEK有關(guān)，抑制MEK便成了控制很多種癌的手段之一。到目前為止，除了包含MEK靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)的多吉美和索坦外，還有專(zhuān)門(mén)單一抑制MEK的，就是Trametinib（曲美替尼/Mekinist）和Selumetinib（AZD6244/司美替尼）；還有前面提到的CI-1040。

當(dāng)然，要使用MEK抑制劑，前提就是必須檢測(cè)到MEK基因的存在。