背景技術(shù)

目前胃腸動(dòng)力障礙被認(rèn)為是功能性消化不良的主要病因，因此促胃腸動(dòng)力藥是目前治療FD的主要藥物。常用的促胃腸動(dòng)力藥有多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4受體激動(dòng)劑莫沙必利、西沙必利和胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，以及乙酰膽酯酶（AChE）抑制劑阿考替胺等。其中阿考替胺是一種新型的、全球第一個(gè)獲批的FD治療藥物 ,作為合成阿考替胺(Z-338)過(guò)程中所用到的關(guān)鍵中間體2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成，合成該化合物的中間體溴代丙酮酸乙酯同時(shí)為藥物β-受體阻斷劑心得靜的中間體。該化合物的合成對(duì)進(jìn)一步降低阿考替胺的成本具有重要意義。尋求一種高產(chǎn)物收率的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法非要有必要。

合成方法

步驟1、在裝有恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)的500ml三口瓶中依次加入40g丙酮酸乙酯、190g二氯甲烷、濃硫酸，攪拌溶液；

步驟2、水浴加熱至40℃，攪拌下滴入57.9g溴素，控制加入速度，待前一滴反應(yīng)完全即完全褪色后，再加入下一滴，控制反應(yīng)溫度在40℃左右；

步驟3、滴加完后，保溫反應(yīng)30min，減壓蒸餾，收集100-120℃的餾分，得溴代丙酮酸乙酯；

步驟4、在裝有回流冷凝管的250ml三口燒瓶中加入90.5g溴代丙酮酸乙酯、46.7g硫脲、500g乙醇和2.0g Cu2O@HKUST-1納米催化劑加熱至回流，保溫反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢冷卻至室溫，減壓濃縮至干，得粗品；

步驟5、將殘留的固體溶解在900 ml冰水中，用K2CO3調(diào)pH=8，過(guò)濾收集生成的固體，純水洗滌3次，得醫(yī)藥中間體2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。

所述的Cu2O@HKUST-1納米催化劑制備方法如下：步驟1、將Cu2O溶于40ml苯甲醇中，超聲分散，配成溶液A；將1,3,5-H3BTC溶于乙醇中，超聲分散，配成溶液B；步驟2、將B液置于80℃的油浴鍋中，恒溫?cái)嚢?分鐘，再將1,3,5-H3BTC的乙醇溶液倒入氧化亞銅的苯甲醇溶液中攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，得到墨綠色溶液；步驟3、將上述墨綠色溶液離心，用兩倍的無(wú)水乙醇洗滌3次，放置于50℃烘箱烘干，干燥后得到上述用于制備2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的墨綠色固體粉末狀Cu2O@HKUST-1納米催化劑。

參考文獻(xiàn)

[1]寧夏法安德藥業(yè)有限公司. 一種醫(yī)藥中間體2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法:CN201810334527.6[P]. 2021-03-26.