KRAS基因突變，是目前世界上最難對付的基因突變。在肺癌中，KRAS突變的患者對TKI藥物療效較差，同時針對KRAS突變位點(diǎn)的靶向藥物研發(fā)難度較大，所以對于KRAS突變患者治療從阻斷下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手，MEK抑制劑是理想的KRAS突變肺癌的治療藥物。曲美替尼是一種MEK1／2抑制劑，主要通過對MEK蛋白的作用，影響MAPK通路，抑制細(xì)胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，因此曲美替尼針對具有RAS或RAF突變的癌種也可能有效。美國FDA批準(zhǔn)其用于治療BRAFV600E或V600K基因突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及與達(dá)拉非尼聯(lián)合用于治療BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）！

初識曲美替尼（trametinib）

曲美替尼是一種MEK1/2抑制劑，主要通過對MEK蛋白的作用，影響MAPK通路，抑制細(xì)胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，因此曲美替尼針對具有RAS或RAF突變的癌種也可能有效。如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌。

美國藥品名稱：Mekinist

FDA批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有哪些呢？

FDA批準(zhǔn)曲美替尼

2017年6月22日：

聯(lián)合達(dá)拉非尼用于BRAF V600E突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

這是個FDA批準(zhǔn)專門用于治療BRAF V600E突變陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者！

2014年1月10：

曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼治療不能切除或轉(zhuǎn)移的BRAF V600E突變陽性的黑色素瘤患者。

2013年5月29：

治療具有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者。

曲美替尼的臨床效果如何？

BRF113928 (NCT01336634)

2017年6月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼用于BRAF V600E突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。此次獲批是基于2期臨床試驗(yàn)BRF113928研究數(shù)據(jù)。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

93名患者接受達(dá)拉菲尼（150mg口服，每日兩次）聯(lián)合曲美替尼（2mg口服，每日一次），36例初次接受治療，57例曾接受過化療。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

經(jīng)過治療，初治患者群總體緩解率達(dá)到61%；而曾接受過化療的患者群總體緩解率更是達(dá)到了63%，中位緩解持續(xù)時間為12.6個月。

作為威脅人類生命健康的一種常見惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)，每年有約1800萬人被診斷為肺癌，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中，又有約1-3%的患者存在BRAF V600 突變。而且，這一類患者群體在以前的主要治療手段只有化療，幾乎沒有其他更好的可選方案！直到dabrafenib與trametinib組合療法的出現(xiàn)，并先后獲得了歐盟委員會與美國FDA的批準(zhǔn)認(rèn)可，堪稱肺癌治療領(lǐng)域的一個重要里程碑！

副作用：

發(fā)熱、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、皮疹、食欲下降、水腫、咳嗽等癥狀，暫無嚴(yán)重副反應(yīng)，安全性可控。

黑色素瘤I/II研究

2014年美國FDA批準(zhǔn)MEK抑制劑曲美替尼和BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼聯(lián)合治療BRAF V600E或V600K突變的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)開放的I/II研究。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

共納入晚期黑色素瘤患者162例，接受聯(lián)合曲美替尼和達(dá)拉菲尼治療。

研究結(jié)果：

與達(dá)拉菲尼單藥治療相比，曲美替尼和達(dá)拉菲尼聯(lián)合治療能有效提高總體反應(yīng)率（ORR）。76%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為10.5個月。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比之下，使用達(dá)拉菲尼單獨(dú)治療的病人，54%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為5.6個月。

副作用：

發(fā)燒，發(fā)冷，疲勞，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，手腳腫脹，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，盜汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括出血，血栓，心力衰竭，皮膚和眼睛問題及腎損害。

黑色素瘤隨機(jī)雙盲研究

FDA于2013年5月批準(zhǔn)曲美替尼(trametinib)(MEKINIST，葛蘭素史克)治療伴有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

入組322例接受過≤1種化療方案的患者的多中心、國際化、開放性、隨機(jī)雙盲研究

研究結(jié)果：

Trametinib組相較于化療組PFS分別為4.8個月：1.5個月（P<0.0001），客觀有效率為22%：8%。推薦劑量為：Trametinib 2mg po qd(餐前1小時或餐后2小時) 直到病情進(jìn)展或毒副反應(yīng)無法耐受。常見副反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、淋巴水腫。Mekinist(trametinib)為首個MEK抑制劑，作為一種單藥口服片劑，適用于攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者的治療。

副作用：

皮疹，腹瀉和淋巴水腫。

發(fā)生在服用trametinib的患者中的嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)包括心肌病，視網(wǎng)膜色素上皮脫離，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，間質(zhì)性肺病和嚴(yán)重的皮膚毒性。

該如何服用這種藥物？

開始用MEKINIST治療前確認(rèn)在腫瘤樣品中存在BRAF V600E和V600K突變。 

MEKINIST的推薦劑量方案是2mg口服每天1次作為單藥和與dabrafenib 150 mg聯(lián)用口服每天2次。餐前至少1小時和餐后至少2小時服用MEKINIST。

使用時需要注意的事項(xiàng)有哪些？

新原發(fā)惡性病，皮膚和非皮膚：當(dāng)MEKINIST被使用與dabrafenib聯(lián)用可能發(fā)生。治療開始前和用治療，和聯(lián)合治療終止后監(jiān)視患者新惡性病。

出血：接受MEKINIST與dabrafenib聯(lián)用患者可能發(fā)生重大出血事件。監(jiān)視出血體征和癥狀。

靜脈血栓栓塞：接受MEKINIST與dabrafenib聯(lián)用患者可能發(fā)生深靜脈血栓形成和肺栓塞。

心肌病：治療前，治療后1個月，其后然后每2至3個月評估LVEF。

眼毒性：對任何視力障礙進(jìn)行眼科評價(jià)。 對視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)，永久終止MEKINIST

間質(zhì)性肺疾病(ILD)：對新和進(jìn)展性不能解釋的肺癥狀不給MEKINIST。對治療-相關(guān)ILD和肺炎永久終止MEKINIST。

嚴(yán)重發(fā)熱反應(yīng)：當(dāng)MEKINIST被使用與dabrafenib聯(lián)用時可能發(fā)生。

嚴(yán)重皮膚毒性：監(jiān)視皮膚毒性和繼發(fā)感染。對不可耐受的2級，和3和4級皮疹盡管中斷MEKINIST 3周內(nèi)不改善終止用藥。

高血糖：在預(yù)先存在糖尿病和高血糖患者監(jiān)視血清糖水平。

胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害. 忠告有生殖潛能女性對胎兒風(fēng)險(xiǎn)。

常見的副作用有哪些？

MEKINIST作為單藥常見不良反應(yīng)(≥20%)包括皮疹，腹瀉，和淋巴水腫. 

曲美替尼與dabrafenib聯(lián)用最常見不良反應(yīng)(≥20%)包括發(fā)熱，畏寒，疲乏，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，夜汗，食欲減低，便秘，和肌痛。

關(guān)于MEK：

MEK該屬科學(xué)家們較早發(fā)現(xiàn)并有著充分研究的靶點(diǎn)之一。MEK（有絲分裂原激活蛋白激酶）可分為MEK1和MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信號分子，在細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用。

目前已有多個作用于MEK的靶向藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，例如口服MEK抑制劑CI-1040用于晚期結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多個 II 期臨床試驗(yàn)研究均已有報(bào)道。AZD6244（也就是我們認(rèn)識的司美替尼）能抑制攜帶Q56P和K57N突變的腫瘤細(xì)胞增殖。

由此可見，很多種癌的發(fā)展都與MEK有關(guān)，抑制MEK便成了控制很多種癌的手段之一。到目前為止，除了包含MEK靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)的多吉美和索坦外，還有專門單一抑制MEK的，就是Trametinib（曲美替尼/Mekinist）和Selumetinib（AZD6244/司美替尼）；還有前面提到的CI-1040。　　

當(dāng)然，要使用MEK抑制劑，前提就是必須檢測到MEK基因的存在。