上皮性卵巢癌包括五種不同的組織學(xué)亞型（高級(jí)別漿液性、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、粘液性亞型和低級(jí)別漿液性）。這些亞型在組織起源、分子生物學(xué)、分期表現(xiàn)、化療敏感性和患者結(jié)局方面有所不同。低級(jí)別漿液性癌約占所有上皮性卵巢癌病例的5%，較為罕見(jiàn)，且缺乏臨床研究，在2004年才作為一種獨(dú)立的病癥被分離出來(lái)，在PubMed上僅有兩篇關(guān)于該疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均發(fā)表于2020年。

低級(jí)別漿液性癌（以及它們可能產(chǎn)生的漿液性邊緣腫瘤）患者的MAPK信號(hào)通路常被異常激活?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)和單臂研究表明，MEK抑制可能是一種有用的治療策略，具有一定的抗腫瘤療效。曲美替尼是MEK1和MEK2的選擇性、可逆性變構(gòu)抑制劑。該藥物目前已被用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺癌。本研究旨在評(píng)估MEK抑制劑曲美替尼在復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性癌中的有效性和安全性，并與其他常見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行比較。

研究方法

這項(xiàng)國(guó)際性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心II/III期臨床試驗(yàn)在美國(guó)72家醫(yī)院和英國(guó)12家醫(yī)院開(kāi)展。符合條件的患者為年齡≥18歲，確診為卵巢或腹膜復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性癌或漿液性邊緣性腫瘤患者。排除漿液性交界性腫瘤或包含低級(jí)別和高級(jí)別漿液性癌的患者?；颊咝枰诖酥敖邮苓^(guò)至少一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

患者被隨機(jī)分配（1：1）接受曲美替尼或五種標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的一種。根據(jù)地理區(qū)域（美國(guó)或英國(guó)）、先前采取的治療方案線數(shù)（1，2或>3）、體力狀態(tài)（0或1）以及計(jì)劃好的治療方案，采用最小化法進(jìn)行隨機(jī)分層。

曲美替尼組患者口服曲美替尼2mg，每日1次。標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者接受醫(yī)生選擇的五種標(biāo)準(zhǔn)療法之一。治療持續(xù)到出現(xiàn)無(wú)法接受毒性或疾病進(jìn)展。

通過(guò)增強(qiáng)CT或MRI對(duì)病灶進(jìn)行測(cè)量，并評(píng)估療效，基線時(shí)評(píng)估一次，隨后的15個(gè)月內(nèi)每8周評(píng)估一次，后續(xù)每3個(gè)月評(píng)估一次。安全性評(píng)估在基線時(shí)和每個(gè)治療周期之前進(jìn)行。治療結(jié)束后，安全性評(píng)估每3個(gè)月進(jìn)行一次，持續(xù)2年，隨后每6個(gè)月評(píng)估一次，持續(xù)3年，然后每年一次。

主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS，次要終點(diǎn)包括不良反應(yīng)、ORR、生活質(zhì)量、MAPK通路激活對(duì)預(yù)后的影響。

研究結(jié)果

2014年2月27日至2018年4月10日期間，260例符合條件的患者入組并隨機(jī)分配至曲美替尼組（n=130）或標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=130）。

標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位隨訪時(shí)間為31.3個(gè)月（IQR 15.7-41.9），曲美替尼組為31.5個(gè)月。2019年7月16日（數(shù)據(jù)截止時(shí)），260例患者中有229例（88%）因疾病進(jìn)展、毒性、患者選擇、其他疾病或死亡而停止了計(jì)劃的治療。

對(duì)217例PFS事件進(jìn)行初步分析發(fā)現(xiàn)，曲美替尼組療效更優(yōu)。曲美替尼組的中位PFS為13.0個(gè)月（95%CI，9.9-15.0），而標(biāo)準(zhǔn)治療組為7.2個(gè)月（5.6-9.9）（圖A）。在一項(xiàng)事后分析中，若患者被隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)治療組，則按預(yù)先計(jì)劃接受來(lái)曲唑治療，結(jié)果顯示，隨機(jī)分配至曲美替尼組患者的中位PFS為15.0個(gè)月（95%CI，7.7-23.1），標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位PFS為10.6個(gè)月（圖B）。亞組分析顯示，不論分層因素如何，HR均支持曲美替尼組（HR均≤0.71）（圖C）。

曲美替尼的ORR為26%（34/130），另有59%（77/130）患者達(dá)到病情穩(wěn)定至少8周。曲美替尼組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為13.6個(gè)月（IQR 7.2-19.9；95%CI 8.1-18.8）和5.9個(gè)月（IQR 4.0-12.2；95%CI 2.8-12.2）。

曲美替尼組128例經(jīng)安全性分析的患者中，最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是皮疹（17例[13%]）、貧血（16例[13%]）、高血壓（15例[12%]）、腹瀉（13例[10%]）、惡心（12例[9%]）和乏力（10例[8%]）。標(biāo)準(zhǔn)治療組最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是腹痛（22例[17%]）、惡心（14例[11%]）、貧血（12例[10%]）和嘔吐（10例[8%]）。

研究結(jié)論

本研究是低級(jí)別漿液性卵巢癌的首次陽(yáng)性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)表明與傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療或化療相比，MEK抑制劑曲美替尼將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了52%，曲美替尼可以作為復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性癌的新選擇。