達(dá)拉非尼與曲美替尼就如同一對(duì)雙胞胎，通常采用聯(lián)合治療的方式對(duì)抗癌癥，目前FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌和甲狀腺癌。
2017年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療用于治療BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，總有效率超過 60%，疾病緩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 12.6 個(gè)月。
此次的 FDA 批準(zhǔn)基于達(dá)拉菲尼+曲美替尼在一項(xiàng) 2 期、三隊(duì)列、多中心、非隨機(jī)、非對(duì)照開放式研究中的安全性及有效性數(shù)據(jù)，該研究的受試者為 IV 期 BRAF V600E 突變 非小細(xì)胞肺癌患者(36 名患者既往未治療，57 名患者接受過化療)。
在 36 名日用兩次 150 mg 達(dá)拉菲尼及一次 2 mg 曲美替尼的既往未治療患者中，總有效率(ORR)為 61%。在接受相同劑量的既往有過治療的患者中，總有效率為 63%。
聯(lián)合用藥前，基因檢測(cè)先行
達(dá)拉菲尼+曲美替尼的批準(zhǔn)使 BRAF V600E 繼 EGFR、ALK 和 ROS-1 之后，成為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌第四個(gè)可操作的基因生物標(biāo)志物。
達(dá)拉非尼和曲美替尼分別靶向絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中的不同激酶 - 分別為BRAF和MEK1/2 - 在RAS /RAF /MEK /ERK途徑中，其與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和黑素瘤有關(guān)，也包括其他癌癥。
BRAF癌基因突變?cè)谒蟹切〖?xì)胞肺癌患者中占2%~4%。達(dá)拉非尼抑制BRAFV600E激酶，導(dǎo)致ERK磷酸化降低和抑制細(xì)胞的增殖，使基因突變的BRAFV600E的癌細(xì)胞生長(zhǎng)停滯，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
在非小細(xì)胞肺癌患者中，大約30％具有可靶向治療的基因突變，采用靶向藥治療。為確定最合適的治療方法，因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)建議：在選擇用藥防范之前，先對(duì)肺癌患者進(jìn)行基因組檢測(cè)。
耐藥后該怎么辦？
對(duì)于BRAF基因突變治療耐藥的患者，在選擇用藥之前一定要再次進(jìn)行一項(xiàng)全基因檢測(cè)，由于癌癥的異質(zhì)性，及耐藥發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，也能發(fā)生其他基因突變，還有其他靶向藥治療的機(jī)會(huì)。
例如：
c-MET擴(kuò)增，可以選擇的靶向藥有卡博替尼（XL184）、克唑替尼等；
ROS1基因融合，可以選擇克唑替尼、艾樂替尼或色瑞替尼等；
Her-2突變，可以選擇阿法替尼（EGFR、Her-2的雙靶點(diǎn)抑制劑）等；
Her-2擴(kuò)增，可以選拉帕替尼、赫賽汀等；
KRAS突變，可以考慮選擇使用KRAS下游的MEK抑制劑，司美替尼、曲美替尼等；
BRAF突變，考慮EGFR抑制劑聯(lián)合使用BRAF抑制劑達(dá)拉非尼或威羅菲尼等；
PIK3CA突變，考慮EGFR抑制劑聯(lián)合使用mTOR抑制劑依維莫司、西羅莫司等。
如果沒有靶向藥可以用，可以考慮PD-L1檢測(cè)，免疫治療（PD-1抑制劑）也是非小細(xì)胞肺癌治療的重要方向。
除此之外，免疫治療聯(lián)合化療、單獨(dú)化療或者參加臨床試驗(yàn)都是可行的治療選擇。但是，無論選擇哪種治療方式，選擇權(quán)威的腫瘤專家制定治療方案。
藥物規(guī)格
達(dá)拉非尼膠囊：50 mg；75 mg
曲美替尼：2 mg
用藥須知
1、達(dá)拉非尼：
（1）建議在用藥前進(jìn)行相關(guān)檢查，確認(rèn)存在BRAFV600E突變。
（2）推薦劑量是150mg口服，每天兩次（間隔12小時(shí)），每日同一時(shí)間服用，在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或進(jìn)餐后或進(jìn)餐后至少2小時(shí)服用。如漏服，不得在下次給藥前6小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服。
在特殊人群中使用：
(1)哺乳母親：終止藥物或哺乳。
(2)有生殖潛能女性和男性：女性患者治療期間和終止治療后4周使用高效避孕（達(dá)拉非尼會(huì)使激素避孕藥療效降低應(yīng)使用另外避孕方法），男性患者有精子受損的可能。
2、曲美替尼：
口服2mg，一日一次，在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或進(jìn)餐后或進(jìn)餐后至少2小時(shí)服用，不得在下次給藥前12小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服。
聯(lián)合用藥不良反應(yīng)及處理
1、 發(fā)熱、畏寒（33%）：
注意休息，多喝水，促進(jìn)藥物排泄，可用物理降溫（如濕毛巾），如果溫度不是很高，建議繼續(xù)口服藥物治療，觀察病情變化，如溫度過高或持續(xù)高燒不退，立即尋求醫(yī)生幫助。
2、 腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、食欲減退（28%）：
多吃清淡流質(zhì)或半流質(zhì)食物，避免食用可加重腹瀉的食物；保持內(nèi)褲、床單、肛門干燥清潔；遵醫(yī)囑服用止瀉藥。
3、皮膚鱗狀細(xì)胞癌（12%）和基底細(xì)胞癌（5%）：
注意在治療開始前、治療時(shí)或治療終止后監(jiān)視新發(fā)惡性病。
4、皮膚干燥、皮疹：
①注意身體清潔，衣物干凈，做好防曬措施
②注意不要用肥皂這種堿性清潔物刺激皮膚，切勿抓撓
③注意飲食清淡，易消化、不刺激的食物
④遵醫(yī)囑用藥（如百多邦、金霉素）
5、咳嗽、呼吸困難：
用藥前詳細(xì)評(píng)估患者情況，高領(lǐng)、有肺部疾病患者慎用。用藥期間有不適及時(shí)尋求醫(yī)生幫助。發(fā)生肺臟毒性應(yīng)立即停藥，給予糖皮質(zhì)激素治療。
6、出血：注意出血癥狀及體征。情況嚴(yán)重咨詢醫(yī)生。
7. 頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛