背景及概述^[1][2]

硫酸羥氯喹屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個(gè)芳香環(huán)構(gòu)成，氯喹中的一個(gè)乙基被一個(gè)羥乙基代替。20 世紀(jì)50 年代隨著抗瘧藥在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) 治療中的應(yīng)用，硫酸羥氯喹用于風(fēng)濕性疾病治療的療效獲得肯定。硫酸羥氯喹因其獨(dú)特的作用機(jī)制和較好的安全性在臨床風(fēng)濕病領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，20 世紀(jì)90 年代以后，臨床90% 以上風(fēng)濕病治療選用硫酸羥氯喹。

硫酸羥氯喹作用廣泛，可通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和影響細(xì)胞因子釋放等機(jī)制發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。本品為療效中等的慢作用抗風(fēng)濕藥物，對輕到中度RA 和SLE 患者療效肯定，其安全性和耐受性好，可用于妊娠婦女，并且與其他抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高療效。

制劑與用法用量^[2]

硫酸羥氯喹片：0.1 g，0.2 g。

口服：開始劑量，一次0.2 g，一日2次；維持量，一次 0.1～0.2 g，一日2次，一次隨餐或牛奶服用。限制用藥量為<6.5 mg/(kg·d)。治療紅斑狼瘡，需要幾周才能得到明顯療效，要取得整個(gè)療效可能需半年或更長時(shí)間。

用途^[1-2]

除用于治療瘧疾，原蟲引起的肝病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外， 還用于紅斑狼瘡，并可治療皮肌炎、干燥綜合征、肉樣瘤病、多形性日光 疹、扁平苔蘚、狼瘡性脂膜炎等。

1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

SLE 是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，早期干預(yù)治療可以延緩或阻止SLE 患者的病情發(fā)展]。羥氯喹治療盤狀紅斑狼瘡和SLE 的效果肯定。應(yīng)用硫酸羥氯喹治療口腔盤狀紅斑狼瘡療效好，患者各種體征較治療前獲得顯著改善，不良反應(yīng)輕微。亦有報(bào)道硫酸羥氯喹聯(lián)合潑尼松治療深在性狼瘡即狼瘡性脂膜炎療效較好，同時(shí)硫酸羥氯喹、維生素B 治療顏面播散性粟粒性狼瘡也取得顯著療效。

硫酸羥氯喹用于SLE 患者耐受性好，療效與阿維A 酸相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度低于后者。硫酸羥氯喹治療SLE 的日劑量低于6.5 mg/kg 時(shí)很少引起眼毒性，除非用藥時(shí)間長達(dá)5 年以上，但臨床仍建議接受治療者每6 ～ 12月進(jìn)行眼科檢查。硫酸羥氯喹可用于妊娠狼瘡患者的治療，且未見對胎兒的明顯毒性，同時(shí)妊娠期間停用本品可增加狼瘡的活動度。

2. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)

硫酸羥氯喹治療RA 療效確切，可改善RA 癥狀，并且不良反應(yīng)發(fā)生率極低。研究表明，80 例RA 患者接受硫酸羥氯喹400 mg/d，治療18 月，同時(shí)服用糖皮質(zhì)激素控制關(guān)節(jié)炎癥，結(jié)果顯示，59% 患者減少或停用激素，17% 患者完全停用激素治療。硫酸羥氯喹治療組的晨僵癥狀明顯改善，日常生活能力和就業(yè)能力提高。

治療前，60% 患者的關(guān)節(jié)功能分級為Ⅲ或Ⅳ級[ 美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR) 標(biāo)準(zhǔn)] ；治療后，功能評價(jià)仍為Ⅲ或Ⅳ級者僅為21%。另外兩項(xiàng)雙盲安慰劑對照研究也顯示硫酸羥氯喹對早期非進(jìn)展型RA 有一定療效，且安全、耐受性好。一項(xiàng)針對硫酸羥氯喹長期治療的回顧性研究觀察366 例RA 患者的療效，研究為期8 年的隨訪結(jié)果顯示，硫酸羥氯喹用于短期治療更有價(jià)值。

連續(xù)用藥治療的依從性12 月為63%，24 月降至46%，中止治療組主要原因是長期服藥后藥物失效。硫酸羥氯喹與其他慢作用藥物的對比研究表明，其較D- 青霉胺、金制劑和柳氮磺氨吡啶毒性小。當(dāng)各種慢作用抗風(fēng)濕藥物單一使用均不能很好控制病情時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用羥氯喹愈來愈受到臨床認(rèn)可，并成為治療RA 的主要策略。的研究證實(shí)，較單用環(huán)孢素，硫酸羥氯喹與環(huán)孢素聯(lián)合治療早期活動性嚴(yán)重型RA 作用更快，

療效更好，并且患者易耐受。鑒于硫酸羥氯喹長期治療的安全性，臨床推薦其用于新發(fā)病的輕型RA患者，以及用于與其他慢作用抗風(fēng)濕藥物的聯(lián)合治療。硫酸羥氯喹與甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢素的聯(lián)合應(yīng)用已成為風(fēng)濕病臨床公認(rèn)的治療RA 的有效聯(lián)合方案。

3. 其他風(fēng)濕病

1）原發(fā)性干燥綜合征(PSS)：PSS 是一種以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺和淚腺為主的慢性自身免疫性疾病，口眼干燥為其常見癥狀。報(bào)道40 例PSS 患者在接受至少2 年的硫酸羥氯喹6 ～ 7 mg/(kg·d) 治療后，口眼干燥、關(guān)節(jié)痛和肌痛等癥狀明顯改善，血沉(ESR) 和IgG 水平顯著下降，未見明顯的毒副作用。對硫酸羥氯喹改善PSS 患者口眼干燥癥狀的機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)硫酸羥氯喹可抑制體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性，從而增加唾液流率，提示硫酸羥氯喹具有增加淚液和唾液分泌的作用。

2）痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎：痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的治療包括控制高嘌呤飲食，減少飲食量，慎用影響尿酸排泄藥物，防治痛風(fēng)結(jié)石，堿化尿液，以及合理應(yīng)用降尿酸藥物。羥氯喹具有特異的抑制溶酶體釋放，抑制吞噬細(xì)胞趨化和吞噬功能。硫酸羥氯喹用于老年痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的預(yù)防治療研究顯示，維持治療12 月，患者急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作次數(shù)明顯減少，但對血和尿的尿酸排泄無明顯影響。

初步推測硫酸羥氯喹治療痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的機(jī)制為①抗炎作用：硫酸羥氯喹是強(qiáng)有力的前列腺素抑制劑，具有降低磷脂酶A2 和C 的作用，從而減少前列腺素的合成。②通過抑制巨噬細(xì)胞纖維連接素的釋放，減輕軟骨降解。③升高胞質(zhì)pH 值，從而抑制巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，抑制天然殺傷細(xì)胞白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α 的活性。④抑制白細(xì)胞趨化和吞噬功能，特異性減少細(xì)胞膜表面的受體，從而抑制細(xì)胞對有絲分裂原刺激的反應(yīng)。

3）皮肌炎：皮肌炎為自身免疫性結(jié)締組織疾病，具有特征性皮損，不伴有近端肌肉損害，常侵犯全身器官。有文獻(xiàn)報(bào)道，皮肌炎患者接受硫酸羥氯喹與阿的平聯(lián)合療法，部分患者皮膚損害癥狀明顯緩解。但硫酸羥氯喹治療銀屑病關(guān)節(jié)炎作用較弱且耐受性較差。其臨床療效尚待進(jìn)一步研究明確。

藥理作用^[2]

本品為抗瘧藥，還具有免疫抑制作用，抗紫外線吸收作用，抗炎作用，抑制某些酶的活性以及和核蛋白結(jié)合等作用，但作用機(jī)制尚不十分清楚。羥氯喹可抑制補(bǔ)體，對某些結(jié)締組織病的治療作用是由于該藥在體內(nèi)干擾了補(bǔ)體依賴性抗原抗體反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為紅斑狼瘡和多形性日光疹及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的抗原抗體反應(yīng)是補(bǔ)體依賴性的，因此當(dāng)給予羥氯喹以后，它可以抑制補(bǔ)體的活性，從而抑制了抗原抗體的補(bǔ)體依賴性反應(yīng)。

不良反應(yīng)^[2]

不良反應(yīng)同磷酸氯喹，主要有：①中樞神經(jīng)反應(yīng)，如易怒、神經(jīng)質(zhì)、情緒變化、頭痛、頭暈、共濟(jì)失調(diào)；②神經(jīng)肌肉反應(yīng)，如眼外肌肉麻痹、骨骼肌萎縮、缺少深部肌腱反射、活動減退；③眼部視網(wǎng)膜病變 產(chǎn)生視力模糊；④血液學(xué)改變，如粒細(xì)胞缺乏；⑤有致畸的可能。

應(yīng)用注意^[2]

1. 有肝臟疾病患者應(yīng)特別注意，治療時(shí)應(yīng)定期檢查血象及眼底；

2. 銀屑病、卟啉癥患者應(yīng)用本藥會使病情加重。

禁忌證^[2]

①有視網(wǎng)膜病變者，已知對4-氨基喹啉類藥物過敏患 者、妊娠婦女和兒童禁用

②對本品過敏者禁用。

制備^[3]

一種硫酸羥氯喹的制備方法，將4，7-二氯喹啉與羥氯喹側(cè)鏈在醇鈉催化劑的作用下，通過蒸餾出乙酸酯類有機(jī)溶劑逐漸升溫的方式進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)過堿化、乙酸酯類有機(jī)溶劑提取、洗滌、結(jié)晶得到羥氯喹，然后將羥氯喹與硫酸在至少含有水和醇類的混合溶劑體系中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得硫酸羥氯喹。反應(yīng)路線如下：

步驟1：羥氯喹的制備

在三頸圓底燒瓶中，加入4，7-二氯喹啉（198.0g，1.0mol）、羥氯喹側(cè)鏈（182.7g，1.05mol）和乙酸異丙酯1089g，緩慢加入乙醇鈉（13.6g，0.2mol），在攪拌條件下緩慢升溫至回流，然后通過蒸餾出乙酸異丙酯，經(jīng)9小時(shí)逐漸升溫至110℃，此后10小時(shí)升溫至120℃~122℃，最后保溫120℃~122℃反應(yīng)4小時(shí)，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至90℃～100℃，直接加入5％氫氧化鈉溶液，堿化至pH =9～10。

將蒸餾出來的乙酸異丙酯分兩次提取反應(yīng)液，分層，向已經(jīng)合并的有機(jī)相中加入飲用水500g洗滌，分層，重復(fù)上述操作，直到洗滌水的pH 值為7為止。洗滌完畢后，控制水溫為65℃，減壓蒸餾出200～300 g乙酸異丙酯。然后加入9.9g活性炭，升溫回流1 小時(shí)，熱過濾，濾液降溫至0℃，保溫析晶2小時(shí)后過濾，60℃干燥4小時(shí)得到羥氯喹粗品294.6g。熔點(diǎn)為89.2℃～91.3℃，HPLC 純度99.3％，單個(gè)雜質(zhì)＜0.1％，收率87.7％。

步驟2：硫酸羥氯喹的制備

在三頸圓底燒瓶中，加入所得羥氯喹100g，95%乙醇500g，待溶解完全后，降溫至0℃～10℃，緩慢滴加濃硫酸調(diào)pH=4.5～5.5，控制溫度在10℃以內(nèi)。然后保持在20℃～30℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完后降溫到0℃～10℃析晶2小時(shí)后過濾，減壓干燥得到硫酸羥氯喹成品123.0g，熔點(diǎn)為239.8℃～240.5℃， HPLC純度99.6％，單個(gè)雜質(zhì)＜0.1％，收率95.2％。

主要參考資料

[1] 硫酸羥氯喹治療風(fēng)濕病的療效評價(jià)

[2] 最新皮膚科藥物手冊

[3]  CN201410428382.8 一種硫酸羥氯喹的制備方法