摘要：本研究改進(jìn)了硫酸羥氯喹(1) 的合成工藝。以碳酸鉀為縛酸劑，4,7- 二氯喹啉(3) 和5-[N- 乙基-N-(2- 羥乙基)-氨基]-2- 戊胺(4) 在正丁醇中回流反應(yīng)得到羥氯喹(2)，在2 的正丁醇溶液中直接滴加硫酸成鹽得到1，乙醇重結(jié)晶后純度99.06％。改進(jìn)后的工藝步驟少，操作簡(jiǎn)便。正丁醇作為溶劑有效地避免3 因升華而損失，同時(shí)碳酸鉀作縛酸劑減少了雜質(zhì)4-[2-(5- 羥基乙胺基) 戊基] 氨基-7- 氯喹啉(5) 和N-[2-[(7- 氯喹啉-4- 基) 氧基] 乙基]-N- 乙基戊烷-1,4- 二胺(6)的產(chǎn)生，使得總收率從39％提高至69％ ( 以3 計(jì))。

關(guān)鍵詞：硫酸羥氯喹；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；合成；工藝優(yōu)化

硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate，1)，化學(xué)名為2-[[4-[(7- 氯喹啉-4- 基) 氨基] 戊基]-乙胺基] 乙醇硫酸鹽，由法國(guó)Sanofi-Winthrop 公司研制，最初用于瘧疾治療，1956 年在美國(guó)首次上市，之后陸續(xù)在日本、法國(guó)、丹麥、芬蘭和德國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡[1]。1 通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和影響細(xì)胞因子釋放等機(jī)制發(fā)揮抗風(fēng)濕作用，安全性和耐受性好，可用于妊娠婦女[2]，與其他抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高療效，在治療原發(fā)性干燥綜合征、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎等疾病中也有積極的作用[3—4]。1 還具有抗病毒活性，在病毒復(fù)制的早期和晚期都起到一定作用[5—6]。研究證明，1 能有效地抑制2019 新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)，臨床聯(lián)合阿奇霉素治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19) 有效[7]（編者注：在2020 年4 月21 日美國(guó)發(fā)布的新冠疾病治療指南中，并不推薦1 聯(lián)合阿奇霉素的療法，因其具有潛在的毒性）。