背景及概述

氯吡格雷(Clopidogre)化學(xué)名稱：(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并〔3，2-C〕吡啶-5-(4)-乙酸甲酯,商品名稱：波立維(Plavix)，本品是由法國Sanofi公司于上世紀(jì)80年代期研制開發(fā)成功的，用作抗血小板聚集藥物，常以硫酸氫鹽形式給藥。與阿司匹林聯(lián)用，以達(dá)到增強(qiáng)療效和降低使用者費(fèi)用等目的。其作用機(jī)制是有選擇性地、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結(jié)合，能夠阻斷ADP釋放后所引起的血小板活化擴(kuò)增，從而達(dá)到抑制其他激動(dòng)劑所誘發(fā)的血小板聚集。

制備

氯吡格雷合成方法報(bào)道的較多，但是從原料和光學(xué)拆分過程的不同進(jìn)行歸類，其合成方法有許多相似之處，僅僅是前后次序不同而已。本論文從經(jīng)濟(jì)性、安全性以及環(huán)保要求等方面考慮，采用易得原料、無毒易回收溶劑，反應(yīng)過程采取程序升溫，達(dá)到節(jié)能減排的目的，制得氯吡格雷關(guān)鍵中間體，最后一步環(huán)合得到硫酸氫氯吡格雷[1]，合成路線圖如下。

圖1 硫酸氫氯吡格雷合成路線圖

采用(+)-鄰氯苯甘氨酸為起始原料，經(jīng)甲酯化得到(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯〔2〕，經(jīng)L-(+)酒石酸手性拆分得到(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸鹽，然后用稀堿中和得到光學(xué)純(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯（+）-3。另外，噻吩乙醇和對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到對(duì)甲苯磺酸-2-噻吩乙酯〔4〕。在K2CO3作用下，化合物（+）-3和〔4〕在K2CO3催化下縮合得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯，然后經(jīng)Pictet-Splengler環(huán)合反應(yīng)制得氯吡格雷游離堿，最后與硫酸成鹽得到目標(biāo)化合物硫酸氫氯吡格雷。

實(shí)驗(yàn)操作

(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯的制備

在三口燒瓶中放入100g（0.54mol）(+)-鄰氯苯甘氨酸、400mL甲醇，控制溫度在5℃～20℃之間滴加94g（0.80mol）氯化亞砜。滴加完畢，升溫?cái)嚢杌亓?h，減壓濃縮蒸除甲醇。向剩余物料中加入300mL水、200mL二氯甲烷，攪拌并滴加氨水至pH=8～9，靜置分層，用100mL二氯甲烷提取水相一次，提取液與有機(jī)相合并。減壓蒸除二氯甲烷，得到(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯紅棕色油狀產(chǎn)物106.5g，收率99％，HPLC色譜純度98.9％。

(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸鹽的制備

在三口燒瓶中放入60g（0.30mol）(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯、240mL甲醇和68g（0.45mol）L-(+)酒石酸，攪拌，加熱至60℃～65℃溶清，再緩慢降溫至30℃～35℃保溫8h。抽濾，濕品鼓風(fēng)干燥16h，得到(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸鹽白色晶體56.8g，收率54％。母液加入30g（0.15mol）(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯和34g（0.23mol）L-(+)酒石酸，攪拌，加熱至60℃～65℃溶清，再緩慢降溫至30℃～35℃保溫8h。抽濾，濕品鼓風(fēng)干燥16h，又獲得(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸鹽52.6g，收率100％，HPLC色譜純度99.8％。母液可繼續(xù)套用，總收率在80％以上。

(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯的制備

在三口燒瓶中放入(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸鹽50g（0.14mol）、150mL甲苯，攪拌，降溫至0℃～10℃滴加5％NaOH水溶液至pH=9，靜置分層，用100mL甲苯提取水相一次，提取液與機(jī)相合并。減壓蒸除甲苯，得到(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯棕黃色油狀物28g，收率98％，HPLC色譜純度99.6％。

2-（2-噻吩）乙醇對(duì)甲苯磺酸酯的制備

在三口燒瓶中放入97g（0.51mol）對(duì)甲苯磺酰氯、180mL甲苯，攪拌至溶清，過濾，并保持在15℃～20℃待用。在三口燒瓶中放入60g（0.47mol）2-噻吩乙醇、60mL甲苯、0.6g四丁基溴化銨（Bu4NBr）、120g40％NaOH水溶液，攪拌，控制溫度在10℃～20℃滴加97g（0.51mol）對(duì)甲苯磺酰氯溶于180mL甲苯的溶液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌3h，然后溫升至45℃～55℃攪拌8h，靜置分層，有機(jī)相減壓蒸除甲苯，得到2-（2-噻吩）乙醇對(duì)甲苯磺酸酯紅棕色油狀物130g，收率98％，HPLC色譜純度99.9％。

（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽的制備

在三口燒瓶中放入(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯28g（0.14mol）、2-（2-噻吩）乙醇對(duì)甲苯磺酸酯48g（0.17mol）、碳酸鉀29g（0.21mol），攪拌，升溫至78℃～82℃反應(yīng)12h，再升溫至100℃～106℃反應(yīng)30h。降溫過濾，濾液在攪拌下滴加36％濃鹽酸至pH=1～2，抽濾，濕品鼓風(fēng)干燥16h，得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽白色固體39g，收率81％，HPLC色譜純度99.8％。

(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氫鹽的制備

在三口燒瓶中放入45g（0.14mol）（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽、160mL二氯甲烷，攪拌，滴加8℃碳酸氫鈉溶液中和pH=7～8，靜置分層，用80mL二氯甲烷提取水相一次，提取液與有機(jī)相合并，減壓蒸除二氯甲烷待用。另一個(gè)三口燒瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g無水甲酸，攪拌，升溫至70℃～75℃溶清，降溫至0～5℃?？刂茰囟?～5℃滴加上述制備的游離堿，再升溫至20℃～25℃反應(yīng)5h。倒入720g冰水中，用200mL×2二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。滴加8％碳酸氫鈉溶液中和pH=7～8，靜置分層，減壓蒸除二氯甲烷?？刂茰囟?～5℃滴加10％的硫酸丙酮溶液，抽濾，得(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氫鹽49g，收率84％。

結(jié)論

本文開發(fā)了一種氯吡格雷的合成新工藝，以消旋的鄰氯苯甘氨酸為原料，經(jīng)過5步反應(yīng)，以52.8％的總收率得到硫酸氫氯吡格雷，該方法具有原料價(jià)廉易得、步驟簡短、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低且環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1]徐斌,等.氯吡格雷及其鹽的制備方法:中國，101333223B[P].2008-12-31