1. 概述
硫酸氫氯吡格雷片（ClopidogrelBisulfate Tablets），本品由賽諾菲開發(fā)，商品名為波立維（Plavix?）。同時(shí)本品是世界衛(wèi)生組織指定的基本藥物之一。氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。1997年11月17日，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)賽諾菲-安萬特公司的Plavix（“波利維”）用于心梗后、卒中后和確診的外周動(dòng)脈疾?。≒AD）。1999年美國心臟學(xué)院及美國心臟協(xié)會(huì)關(guān)于AMI的指導(dǎo)總則中提出由于氯吡格雷的安全范圍大，應(yīng)取代噻氯匹啶，推薦用于阿司匹林過敏或耐藥性差的患者。2002年10月，美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)（ACC／AHA）在Circulation上公布了聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林治療不穩(wěn)定心絞痛或者非Q波心肌梗塞的修訂指南。
它能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影響磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響。作為噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有療效強(qiáng)、費(fèi)用低、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療動(dòng)脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。氯吡格雷是氯芐吡啶的下一代產(chǎn)品，毒副作用較輕，對于阿司匹林不能耐受病人較為適合。據(jù)報(bào)道其療效優(yōu)于同類產(chǎn)品，且安全性高，耐受性佳?！癯扇撕屠夏耆耍和ǔＭ扑]成人75mg1日1次口服給藥，但根據(jù)年齡、體重、癥狀可50mg1日1次口服給藥，與或不與食物同服。對于急性冠脈綜合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷300mg開始，然后以75mg每日1次連續(xù)服藥（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險(xiǎn)性，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過100mg。療程尚未正式確定。臨床試驗(yàn)資料支持用藥12個(gè)月，用藥3個(gè)月后表現(xiàn)出效果。-ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷300mg開始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對于年齡超過75歲的患者，不使用氯吡格雷負(fù)荷劑量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開始聯(lián)合治療，并至少用藥4周。目前還沒有研究對聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林超過4周后的獲益進(jìn)行確證?！駜和臀闯赡耆耍荷袩o在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)。藥效學(xué)特性：氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。氯吡格雷75mg，每日一次人體重復(fù)口服給藥，從天開始明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40%-60%,一般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。毒理學(xué)研究：在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對肝臟代謝酶沒有作用。大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá)77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。經(jīng)過一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡格雷無基因毒性作用。氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和／或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接或間接作用。健康人多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時(shí)后低于定量限（0.00025mg/L）。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計(jì)算，至少有50%的藥物被吸收。氯吡格雷廣泛地在肝臟代謝。主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用，占血漿中藥物相關(guān)化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后，該代射物的血藥濃度約在服藥后1小時(shí)達(dá)峰（約為3mg/L）。氯吡格雷是一種前體藥。氯吡格雷經(jīng)氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細(xì)胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外已經(jīng)分離出這種活性硫醇代謝物，它可迅速、不可逆地與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。在50-150mg的劑量范圍內(nèi)，氯吡格雷的主要循環(huán)代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)為線性（血漿濃度與劑量成正比）。體外試驗(yàn)顯示，氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白呈可逆性結(jié)合（分別為98%和94%），在很廣的濃度范圍內(nèi)為非飽和狀態(tài)。人體口服14C標(biāo)記的氯吡格雷以后，在5天內(nèi)約50%由尿液排出，約46%由糞便排出，一次和重復(fù)給藥后，血漿中主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時(shí)。氯吡格雷75mg每日一次，重復(fù)給藥后，嚴(yán)重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）的主要循環(huán)代謝物的血漿濃度低于中度腎損害的病人（肌酐清除率30-60ml/min）和健康受試者。與健康受試者相比，盡管對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制較低（25%），但出血時(shí)間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh class A或B）病人單劑量、多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果表明，氯吡格雷75mg每天一次連續(xù)給藥10天，安全、耐受性好。肝硬化病人單次服藥及穩(wěn)態(tài)氯吡格雷血藥濃度峰值高于健康志愿者幾倍。然而，肝硬化組和健康志愿者組間血中主要循環(huán)代謝物濃度、對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的作用和出血時(shí)間的影響均相當(dāng)。原料藥性質(zhì)解離常數(shù)：pKa1 = 4.5-4.6在各溶出介質(zhì)中的溶解度（20℃）：pH0.7：259mg/ml pH2.2：6.8mg/mlpH4.1：0.05mg/ml pH7.8：0.01mg/ml 水：約500mg/ml在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性：水：未測定。 在各pH值溶出介質(zhì)中：未測定。 光：未測定BCS分類：Ⅱ類2. 上市情況
國產(chǎn)共6個(gè)批準(zhǔn)文號。規(guī)格為25mg、75mg、300mg。其中包括原研進(jìn)口本地化產(chǎn)品賽諾菲公司的硫酸氫氯吡格雷片，商品名為波立維。規(guī)格為75mg。
進(jìn)口產(chǎn)品有馬耳他公司和賽諾菲公司的硫酸氫氯吡格雷片上市，賽諾菲公司產(chǎn)品商品名為波立維，規(guī)格為75mg和300mg；馬耳他公司規(guī)格為75mg。美國上市規(guī)格為300mg和75mg。本品日本上市規(guī)格為25mg、50mg、75mg。歐洲上市規(guī)格為75mg。3. 原妍情況
FDA指定賽諾菲公司硫酸氫氯吡格雷為參比制劑，商品名為PLAVIX，規(guī)格為300mg。
日本參比制劑為賽諾菲公司的硫酸氫氯吡格雷片，規(guī)格為25mg和75mg。參比制劑建議首選進(jìn)口的波立維。
FDA橙皮書上登記的氯吡格雷化合物美國專利于1987年申請，專利號US4847265，本應(yīng)于2007年6月17日期滿，后延長1374天，至2011年11月17日期滿。氯吡格雷在中國沒有化合物專利,但施貴寶\塞諾非后續(xù)申請了有關(guān)晶型的專利,并且已被授權(quán)。保護(hù)的晶型是II型,但I(xiàn)晶型沒被保護(hù).國內(nèi)專利申請?zhí)?9807458。
其它專利還有US5576328?，專利于2014年1月31日到期；US6429210?，于2019年1月10日到期；
US6504030，于2019年1月10日到期。
4. 處方工藝分析
制劑處方
處方來源： FDA，賽諾菲-安萬特公司的PLAVIX規(guī)格：75mg片芯組成：甘露醇，微晶纖維素，羥丙纖維素。包衣組成：羥丙甲纖維素，二氧化鈦，三醋汀和氧化鐵，聚乙二醇6000和氫化蓖麻油。處方來源： pMDA，賽諾菲-安萬特公司的PLAVIX規(guī)格：75mg片芯組成：無水乳糖，淀粉，羥丙纖維素和二氧化硅。包衣組成：羥丙甲纖維素，二氧化鈦，滑石粉，二甲硅油，聚乙二醇6000和氫化蓖麻油。